2023年11月16日，中山大学陈裕明团队与西湖大学郑钜圣、郭天南团队合作在 Aging Cell 发表了新的文章 Proteome-wide profiling reveals dysregulated molecular features and accelerated aging in osteoporosis: A 9.8-year prospective study。
文章采用蛋白质组学、机器学习和Mendelian随机分析，揭示了血清蛋白与骨密度、骨质疏松的关联，构建了蛋白质风险分数和生物年龄，为骨骼健康的研究提供了全面的多维度分析。
图1 研究设计
骨质疏松症（osteoporosis）是一种以骨密度（BMD）降低和骨折风险增加为特征的常见骨骼疾病。2017年，全球50岁以上的个体有超过25%的人患有骨质疏松症。之前的研究已经表明，循环蛋白质组学（circulatory proteomics）可以提供有关骨质疏松症机制的重要见解。
研究基于广州营养与健康研究（GNHS），这是一项在中国广州开展的基于社区的前瞻性队列研究。研究人群分为发现队列（n = 1785）和内部验证队列（n = 1630）（最终有3244名参与者在基线被纳入进一步的研究），并对他们进行了9.8年的追踪。
研究人员使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术对参与人群的血清蛋白进行分析，总共量化了来自约20,000个蛋白质中的413种蛋白质，并测量了腰椎（LS）和股骨颈（FN）的骨密度（BMD）。在研究的9.8年随访期间，腰椎骨密度（LS-BMD）显著下降。
研究人员使用 LightGBM 鉴定了53个与骨质疏松症相关的蛋白质，其中38种与LS-OP相关，28种与FN-OP相关。Lasso回归发现了62种与骨质疏松症相关的蛋白质，其中43种与LS-OP相关，32种蛋白质与FN-OP相关。
图2 血清蛋白与骨质疏松症和 BMD 之间的前瞻性关联
荟萃分析显示，其中 22 种蛋白质与骨密度呈显著相关（图2b）。其中最常见的蛋白质包括PHLD、SAMP、PEDF、HPTR、APOA1、SHBG、CO6、A2MG、CBPN、RAIN APOD和THBG。这些血清蛋白可以作为评估骨骼生物年龄的指标。
研究人员构建了基于BMD特异性蛋白质生物标志物的蛋白质风险分数（PRS），以评估蛋白质与BMD和骨质疏松症风险的联合关系。LMM分析表明PRS与LS-BMD和FN-BMD呈负相关。
图3 PRS 与骨质疏松症和 BMD 的前瞻性关联
随后，研究人员进行了潜类别轨迹模型（LCTM）分析，用于比较从LCTM中识别的骨位点特异性BMD轨迹的蛋白质平均值。利用孟德尔随机化分析，验证了鉴定的蛋白质生物标志物与骨质疏松症和BMD之间的潜在因果关系。在东亚和欧洲人群中，发现了一些血浆蛋白与骨质疏松症和BMD之间的潜在因果关系。
研究人员通过这些鉴定出的蛋白质生成了骨骼生物年龄（BA），还使用KDM 模型（Klemera and Doubal method）生成了基于 BA 以研究骨骼的衰老情况。研究发现 KDM-Proage 与年龄成显著正相关：每增加1个标准差年龄，患者患上腰椎骨质疏松症（LS-OP）的风险就增加1.25倍，股骨颈骨质疏松症（FN-OP）的风险增加1.13倍。
图4 生物学年龄评分与骨质疏松症风险之间的前瞻性关联
在讨论部分，文献详细解释了这些骨质疏松症相关的蛋白质，包括骨龄的生成和加速衰老的机制。具体来说，文献提到了与骨质疏松症相关的蛋白质类别，如载脂蛋白、酶蛋白、补体和结合蛋白。此外，文章还讨论了免疫和炎症相关的蛋白质与骨密度之间的关系，以及这项研究的优点和局限性。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.14035
