我们的身体如何处理不同类型的食物？特别是糖、蛋白质和脂肪？
7月2日，不列颠哥伦比亚大学的研究团队在 Cell Metabolism 发表的多组学研究揭示了这一过程的秘密，还揭示了为什么有些人会得2型糖尿病。
首先，来认识一下故事的主角——胰岛。胰岛是胰腺里的一个小小的工厂，专门生产胰岛素，这是一种帮助我们控制血糖的激素。研究人员想知道，不同类型的食物会对胰岛产生什么样的影响，他们分别给这些胰岛 “喂” 了糖、蛋白质和脂肪，然后观察胰岛的反应。
结果显示，糖类是胰岛的 “超级英雄”，能最有效地刺激胰岛素分泌；蛋白质是 “次强者”，而脂肪则是 “弱者”。但事情并不止于此——他们还发现2型糖尿病患者的胰岛反应比健康人的要弱很多，特别是对糖的反应，不仅慢了，还减少了40%！
为什么会这样呢？研究人员深入分析了胰岛细胞的基因和蛋白质，发现糖尿病患者的胰岛功能减弱，主要是因为一些关键的蛋白质减少了——工厂里缺少了重要的机器，生产能力自然也就下降了。
更有趣的是，研究人员还发现一些 “特立独行” 的胰岛，它们对脂肪或蛋白质反应特别强烈。就像有些人特别喜欢吃某种食物一样，这些胰岛也有自己的偏好。
总的来说，这项研究能帮助我们更好地理解胰岛素分泌的复杂机制和糖尿病的病理机制。通过这些发现，未来我们可能会找到更有效的治疗方法，以帮助更多的糖尿病患者。
图1 论文截图
- 提纲挈领 -
文章研究了人胰岛对不同营养素（碳水化合物、氨基酸和脂肪酸）刺激的胰岛素分泌动力学，并探讨了这些反应在2型糖尿病（T2D）中的差异。研究发现，碳水化合物是最强的胰岛素分泌刺激物，氨基酸次之，脂肪酸最弱。T2D患者的胰岛素分泌反应显著减弱，特别是对高葡萄糖的反应延迟且强度降低40%。通过综合转录组和蛋白质组分析，研究揭示了与T2D相关的胰岛细胞组成和蛋白质表达变化，发现关键代谢和分泌通路中的蛋白质显著减少。进一步的共表达网络分析表明，蛋白质网络与胰岛功能密切相关，特别是与脂肪酸刺激的胰岛素分泌相关的蛋白质网络。研究还发现了少数对脂肪酸或氨基酸高度响应的胰岛，揭示了潜在的蛋白质表达特征。这些发现为理解胰岛素分泌的个体差异和T2D的病理机制提供了重要线索。
图2 图文摘要
研究结果如下：
结果1：
人胰岛细胞激发的营养素刺激胰岛素分泌动态
在2016年至2022年间，研究人员对从140位遗体捐赠者的胰岛中测量了碳水化合物（15或6 mM葡萄糖）、氨基酸（5 mM亮氨酸）和脂肪酸（1.5 mM油酸/棕榈酸混合物）刺激下的胰岛素分泌。
结果显示，碳水化合物是最强的胰岛素分泌刺激物，其次是氨基酸，脂肪酸对胰岛素分泌的刺激作用较弱。
葡萄糖刺激的胰岛素分泌呈现双相性，氨基酸的反应也表现为双相性，而脂肪酸的反应是单相性的。
研究还发现，之前暴露于高葡萄糖、氨基酸或脂肪酸对中等浓度葡萄糖（6 mM）刺激的胰岛素分泌没有影响，但氨基酸在6 mM葡萄糖存在时进一步增加了胰岛素分泌。
图3 来自非糖尿病（ND）和2型糖尿病（T2D）胰岛的营养物刺激胰岛素分泌、转录组和蛋白质组学
结果2：
2型糖尿病患者在不同营养刺激下的胰岛素分泌动态
研究发现，与非糖尿病患者相比，家族史报告有T2D的捐赠者的胰岛对高浓度葡萄糖的反应有显著的时间延迟，且其胰岛素分泌量明显降低。
具体来说，这些患者在15 mM和6 mM葡萄糖刺激下的胰岛素分泌分别降低了约40%和35%。对脂肪的胰岛素分泌反应降低了约55%，而对氨基酸（如亮氨酸）的刺激反应则相对保持不变。
然而，当亮氨酸与6 mM葡萄糖共同作用时，在糖尿病捐赠者中胰岛素分泌显著降低，而单独的亮氨酸刺激效果不显著。
研究还指出，这些结果可能对糖尿病管理中的蛋白质摄入策略具有重要指导意义。
结果3：
2型/非2型糖尿病患者胰岛的全面转录组和蛋白质组分析
通过RNA测序和质谱技术，研究人员分别测量了超过20,000种mRNA和约8,000种蛋白质，探讨了2型糖尿病（T2D）患者与2型非糖尿病患者胰岛在分泌反应和基因表达变异之间的关系。
研究发现，来自T2D患者的胰岛在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌能力明显降低，这种变化与多个关键蛋白质的表达水平下调相关，包括调节线粒体代谢和胰岛素释放的蛋白质。
此外，研究还揭示了RNA表达和蛋白质丰度之间存在的不一致性，表明蛋白质组学数据可能更有助于揭示疾病机制。
结果4：
营养物质刺激胰岛素分泌的个体差异性
研究发现，不同捐赠者的胰岛对葡萄糖、氨基酸、脂肪酸和直接去极化刺激的胰岛素分泌率存在显著差异，甚至有些捐赠者对脂肪酸的反应优于对葡萄糖的反应，挑战了长期以来脂肪酸对胰岛素释放影响微乎其微的观念。
研究还发现，性别、冷缺血时间以及血红蛋白A1c水平等因素对胰岛素分泌的影响存在一定的差异，尽管捐赠者的年龄和体重指数（BMI）在性别间没有显著差异。
结果5：
联合表达网络分析揭示与胰岛功能相关的蛋白质网络
研究利用共表达网络分析了蛋白质组（和转录组）内部蛋白质之间的关系，并结合临床和功能结果，揭示了影响营养刺激下胰岛素分泌反应差异性的分子驱动因素。
研究人员鉴定了18个高度共调节的蛋白网络模块，这些模块在基因组学和途径分析中显示出显著富集，涉及细胞组分、分子功能和生物过程等多个层面的功能注释。
其中，部分模块与多种营养刺激条件下的胰岛素分泌呈正相关，包括涉及细胞骨架重组、线粒体代谢和胰岛素处理的蛋白。特别是两个具有蛋白转运和定位功能的模块，与KCl（氯化钾）刺激下的胰岛素分泌呈正相关，但与脂质刺激下的胰岛素分泌呈负相关。
结果6：
个体蛋白质、捐赠者数据和胰岛功能之间的关系
通过相关性分析，研究人员发现某些蛋白质与捐赠者的特征相关，而不受糖尿病状态影响。随后，通过线性回归模型调整糖尿病诊断，进一步深入分析了蛋白质丰度与胰岛功能之间的关系。
研究发现，捐赠者年龄与一些蛋白质的丰度呈正相关，这些蛋白质涉及溶酶体降解、细胞衰老、炎症和线粒体功能等。
此外，血红蛋白A1c水平与多种蛋白质的丰度显著相关，其中部分蛋白质与癌症进展和发展有关。在营养刺激下，特别是脂质刺激下，多个蛋白质的丰度与胰岛素分泌显著相关，揭示了这些蛋白质在胰岛素释放中的独特机制。
总体而言，这些数据为了解胰岛分泌功能提供了前所未有的信息，研究团队还建立了一个在线资源，用于分析和展示任何检测到的蛋白质与捐赠者特征、胰岛分离参数及其功能之间的关系。
结果7：
脂质或氨基酸高反应者的独特蛋白质组
研究人员在多营养素表型研究中发现的两类独特的蛋白质组：脂质或氨基酸高反应者（amino acid hyper-responders）。
研究发现约8%的捐赠者的胰岛在基础葡萄糖条件下对油酸/棕榈酸有异常大的胰岛素分泌反应，甚至高于15 mM葡萄糖的刺激反应。这些超响应者不仅在脂质与6 mM葡萄糖共同刺激时有更多的胰岛素分泌，而且在直接极化氯化钾（KCl）刺激下的反应较少。
蛋白质组学比较显示，脂质超响应的胰岛具有Wnt家族成员4（WNT4）的丰度降低、PPP1CC、HPRT1和AKT1等的减少。
与此相反，脂质超响应者显示出增加的HNF1B、SULT1A1和PDGFRA等。这些结果提示了脂质超响应者可能存在的代谢和信号转导途径异常。
