儿童甲癌、多发性硬化症、胶质母细胞瘤｜Proteomics Weekly Snapshot 014

文献目录

1 预测多发性硬化症的自身抗体特征

2 整合空间分析揭示胶质母细胞瘤的多层次组织

3 大规模化学蛋白质组学加速配体发现并预测其在细胞中的行为

4 分泌型WFDC2 (HE4) 的隐性遗传缺陷导致鼻息肉病和支气管扩张

5 针对表面活性蛋白B的自身免疫与检查点阻断期间的肺炎有关

6 vpCell：可视化亚细胞蛋白质动态

7 蛋白质组学、人类环境暴露和心脏代谢风险

8 基于蛋白质的儿童青少年甲状腺乳头状癌个体化预后分层模型

9 HIFI：空间蛋白组学揭示脑肿瘤微环境重组

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1.（Nat Med，IF:82.9）预测多发性硬化症的自身抗体特征

4月19日，来自加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的研究人员在 Nature Medicine 上发表了最新研究，利用蛋白质组学技术发现了一种在多发性硬化（MS）患者中预测性的自身抗体特征，该特征可在临床症状出现前数年就存在，并且在症状发作后仍然稳定存在。

研究利用美国国防部血清库（DoDSR）中的MS患者样本，通过对这些样本进行全蛋白自身抗体分析，发现约10%的MS患者在发病前几年就表现出一种独特的自身抗体特征，这些患者在发病前已经表现出更高水平的血清神经丝轻链（sNfL），并且这种特征在临床发作前后仍然保持稳定。这种自身抗体特征在其他MS患者的样本中得到了验证，并且具有很高的特异性。

研究人员认为这一特征有望成为高危MS患者的抗原特异性生物标志物，有助于诊断那些在临床上或放射学上出现神经炎症综合征的高危患者。

2.（Cell，IF: 64.5）整合空间分析揭示胶质母细胞瘤的多层次组织

4月22日，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员在 Cell 发表了胶质母细胞瘤的最新研究，结合空间转录组学、空间蛋白组学和计算方法来定义胶质瘤细胞状态并揭示其组织结构。

研究人员发现了三种突出的组织模式：首先，胶质瘤由局部小环境组成，每个小环境通常富集一种主要的细胞状态。其次，特定的成对状态在多个尺度上优先邻近存在，这种状态配对在不同肿瘤中保持一致。第三，这些成对的相互作用共同定义了由五层组成的全局架构。缺氧似乎驱动着这些层次，因为它与包括所有癌细胞状态在内的长程组织结构相关联。因此，远离任何低氧（hypoxia）/坏死灶的肿瘤区域和缺乏低氧的肿瘤（如低分化IDH突变胶质瘤）组织化程度较低。

图文摘要

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00320-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424003209%3Fshowall%3Dtrue

3.（Science，IF: 56.9）大规模化学蛋白质组学加速配体发现并预测其在细胞中的行为

4月26日，奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）在 Science 发表了蛋白组学新研究，文章介绍了一种大规模化学蛋白质组学方法，用于加速配体发现并预测在细胞中配体的行为。

研究人员使用了化学蛋白质组学（chemoproteomics）方法，通过将大约400个配体片段连接到光活化交联剂，对人类蛋白质组中的蛋白质-配体相互作用进行了映射。

研究人员鉴定了约50,000个统计显著的相互作用，涉及大约2500个蛋白质，其中包括许多以前没有已知配体的靶标。他们通过生化实验验证了这些结果，并从筛选中鉴定出一个E3连接酶结合物和一个跨膜转运蛋白的抑制剂。

这个丰富的相互作用数据集也为开发机器学习模型提供了基础，以预测片段性质和相互作用模式。研究人员将他们的工作作为在线社区资源进行了公开。这研究为理解分子识别原理和加速未被药物靶向的蛋白质的配体发现工作提供了重要资源。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk5864

4.（Am J Respir Crit Care Med，IF:24.7）分泌型 WFDC2 (HE4) 的隐性遗传缺陷导致鼻息肉病和支气管扩张

4月16日，德国明斯特大学医院的研究人员和合作者在 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 上发表了新的研究，介绍了WFDC2缺陷导致的一种新型支气管扩张病和鼻息肉的病理过程。

该研究旨在与严重鼻窦炎、鼻息肉和肺部假单胞菌感染相关的未解决的支气管扩张病例中，寻找新的遗传缺陷。研究方法包括DNA和RNA的分析，以及对患者来源的细胞、细胞培养物和分泌物的分析，其中包括蛋白质印迹（Western blotting）和免疫荧光显微镜技术。另外，还进行了蛋白质结构和蛋白质组学分析，以评估致病性变异的影响。

研究发现，在来自美国、欧洲、亚洲和非洲的10个无关家庭的11名个体中，检测到了WFDC2的双等位致病变异。WFDC2在正常气道上皮的分泌细胞中表达较多，在亚粘膜腺中也有表达。但是，在WFDC2缺陷个体的血清、唾液、精液和气道表面液中，WFDC2的表达极低。计算机模拟和去糖基化实验表明，致病性变异p.Cys49Arg结构上阻碍了成熟WFDC2的糖基化和分泌。在蛋白质组学分析中，研究人员还发现WFDC2缺陷会导致唾液中一些蛋白质表达水平的显著改变，包括丝氨酸蛋白酶抑制剂SPINK5。

由此，研究人员得出结论：WFDC2功能异常定义了一种新的支气管扩张的分子病因，其特征是气道分泌物的成分缺乏，商用血液检测结合基因检测可用于其诊断。研究提供了对WFDC2缺陷导致的支气管扩张和鼻息肉病理机制的深入理解，并且为诊断和治疗提供了新的思路。

健康对照组、WFDC2 突变体组和呼吸道疾病对照组唾液的蛋白质组含量分析

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202308-1370OC

5.（Am J Respir Crit Care Med，IF: 24.7）针对表面活性蛋白B的自身免疫与检查点阻断期间的肺炎有关

免疫检查点（Immune checkpoint）抑制剂相关的肺炎是一种严重的自身免疫事件，多达 20%的非小细胞肺癌患者会受到影响，然而，导致某些患者发展此病（而其他患者不发展）的因素尚不明确。

4月16日，来自图宾根大学医院等单位的研究人员在 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 上发文，探讨了自身抗体和自反应性T细胞对肺炎发展的调控作用，尤其是对肺表面活性相关蛋白的作用。

研究队列由非小细胞肺癌患者组成，他们在接受免疫检查点抑制剂治疗前后提供了血样。血清用于蛋白质组学分析和检测肺炎期间出现的自身抗体。进行T细胞刺激实验和单细胞RNA测序，以研究外周自反应性T细胞的特异性和功能。研究结果在由非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者组成的验证队列中得到了证实。

在两个队列中，患有肺炎的患者在治疗前具有更高水平的靶向肺表面活性蛋白B的免疫球蛋白G自身抗体。在肺炎发作时，这些患者还表现出更高频率的CD4+干扰素-γ阳性肺表面活性蛋白B特异性T细胞，以及不断扩大的识别这种蛋白的T细胞克隆型，并伴有促炎性血清蛋白组学特征。

研究数据表明，在免疫检查点抑制剂治疗期间，肺表面活性蛋白B特异性免疫球蛋白G自身抗体和CD4+ T细胞的共存与肺炎的发生相关。这些抗体的治疗前水平可能代表着发展肺炎风险增加的潜在生物标志物，而治疗期间的水平可能提供诊断帮助。

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202311-2136OC

6.（Nat Cell Biol，IF: 21.3）vpCell：可视化亚细胞蛋白质动态

在细胞生物学研究中，了解蛋白质的亚细胞定位对于理解细胞生物学至关重要。然而，现有的方法在研究蛋白质定位和动态时存在一些限制，包括样本处理复杂、需求量大等问题。

4月19日，来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员在 Nature Cell Biology 发文，介绍了一种名为vpCell（visual proteomics cell）的方法，用于可视化细胞内蛋白质动态。

vpCell结合了高通量显微镜技术、计算机视觉和机器学习，用于检测引起细胞蛋白质动态变化的扰动。vpCell利用multicolour tagging的细胞池，通过图像分析识别细胞中的不同荧光标记蛋白的定位模式和表达水平作为视觉条形码，从而实现对大量蛋白质的同时活细胞监测。

研究人员以癌症相关蛋白为例，测试了抗增殖化合物对vpCell池的影响，发现了蛋白质定位的广泛变化以及核输入/输出机制的新抑制剂。这种在池中格式中对蛋白质亚细胞定位和丰度变化的时间解析特征，突显了vpCell方法在药物发现和作用机制研究中的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01407-w?utm_medium=external_display&utm_source=stork&utm_content=email&utm_term=null&utm_campaign=CONR_JRNLS_AWA1_CN_CNPL_0034V_STKRE

7.（Circ Res，IF: 20.1）蛋白质组学、人类环境暴露和心脏代谢风险

目前，环境暴露与心血管疾病（CVD）病理生物学之间的生物学机制尚不完全清楚。4月25日，美国范德比尔特大学医学中心的研究团队在 Circulation Research 发文，研究了环境暴露与心血管代谢和呼吸系统疾病（CMD）的关联。

研究人员测试了在年轻成年人冠状动脉风险发展研究（CARDIA）的近3000名参与者中，超过6500种循环蛋白与29种环境暴露之间的关系，涵盖建筑环境、绿地、空气污染、温度和社会易感性指标。在来自弗莱明汉心脏研究（FHS）和杰克逊心脏研究（JHS）的超过3500名参与者中，研究人员使用Cox模型评估了环境组的蛋白质标志与CVD和死亡之间的前瞻性关系。

结果显示，环境组的蛋白质标志鉴定了与CVD相关的新/已建立的途径，包括DNA损伤、纤维化、炎症和线粒体功能。环境组的蛋白质标志广泛与CARDIA中的CMD和呼吸表型（例如身体质量指数、脂质和左心室质量）相关。社会易感性的蛋白质标志与CVD/死亡的复合物相关联，调整已知临床危险因素后结果仍然稳健。

研究证明，环境暴露与炎症-代谢蛋白质组相关联，炎症-代谢蛋白质组能识别患有CMD和呼吸系统表型及结果的个体。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.324559

8.（Nat Commun，IF: 16.6）基于蛋白质的儿童青少年甲状腺乳头状癌个体化预后分层模型

近日，中国医科大学附属第一医院甲状腺外科张浩教授团队联合西湖大学医学院郭天南教授团队共同合作的有关儿童青少年甲状腺乳头状癌复发风险预测的研究取得突破性进展，研究论文于4月26日发表在 Nature Communications 上。

研究团队回顾性分析了2007年11月至2021年4月中国医科大学附属第一医院甲状腺外科收治的234例患者，其中包括83例儿童良性（PB）、85例儿童恶性（PM）和66例成人恶性（AM）患者，利用压力循环技术（PCT）及TMT标记定量蛋白质组学对其FFPE样本进行蛋白质组学测定，并对鉴定到的10,426种蛋白质进行分析。

研究团队采用了一种基于蛋白质组学数据以及机器学习的客观方法来构建PPTC复发风险的预测模型。通过验证，模型准确率高达88.24%，可将PPTC患者分为高或低复发风险组，并为每一例患者提供个性化复发风险预测，为临床决策和个体化治疗提供参考。

西湖欧米负责该项目的部分生信分析及样本前处理、PCT裂解酶解上机等工作。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-47926-w

9.（Nat Commun，IF: 16.6）HIFI：空间蛋白组学揭示脑肿瘤微环境重组

胶质母细胞瘤是成人最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤，但现有的治疗方法效果有限，几乎所有病例都会出现肿瘤复发，因此需要更深入地了解导致治疗抵抗的机制。

4月15日，瑞士洛桑大学的研究团队在 Nature Communications 发文，介绍了一种名为 Hyperplexed Immunofluorescence Imaging（HIFI）的空间蛋白质组学工作流程。HIFI通过同时分析大于45个标记物来克服当前高维度成像技术的局限性，从而揭示了放疗和肿瘤复发后脑肿瘤微环境的重组。

研究人员将HIFI应用于放射治疗前后的胶质母细胞瘤模型和乳腺癌转移到脑模型，发现胶质母细胞瘤在放疗治疗后发生了显著的空间重组，而脑转移瘤则没有类似的重组，这表明不同类型的肿瘤在相同的宿主组织中可能具有截然不同的生存机制。

HIFI方法具有非破坏性、适用于大规模成像、适用于高通量分析等特点，同时具有低成本和开源的优势，使其容易被科学界广泛采用。研究人员强调，该工作流程的设计旨在使其适用于各种类型的组织样本，而无需特殊试剂或设备，因此可以广泛应用于组织学研究中，为研究人员提供了一种全新的研究策略，以深入全面地研究肿瘤微环境的变化。