过去一周，蛋白组学领域有哪些新发现？｜Proteomics Weekly Snapshot 021

7月11日，斯坦福大学骆利群教授及合作者在Cell发文，通过原位邻近标记技术（in situ proximity labeling）和定量质谱分析，揭示了teneurins（Ten-m）在突触配对中的细胞内信号机制。

研究发现，Ten-m在果蝇大脑中通过结合并负调控RhoGAP，从而激活Rac1小GTPase，以促进F-actin在轴突分支中的积累，最终稳定那些与配对树突接触的轴突分支。单轴突分辨率的分析表明，突触配对的实现是通过选择性稳定接触到配对树突的轴突分支来完成的。研究数据还显示，Ten-m信号通路通过调节细胞骨架的动态来指导轴突的精确配对，这一过程与脊椎动物系统中的过度连接形成和突触消除有所不同。

通过结合空间蛋白质组学和高分辨率的表型分析，该研究为理解突触配对的细胞和分子机制提供了新的视角。

2.（‌Nat Hum Behav，IF:21.4）脑脊液蛋白质组学揭示AD诊断和预测生物标志物

7月10日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员团队联合复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队，在 Nature Human Behaviour 上发表了蛋白质组学最新研究，探索了通过多重脑脊液（CSF）蛋白质组学识别诊断和预测阿尔茨海默病（AD）的生物标志物。

研究探讨了八种蛋白质（YWHAG、SMOC1、PIGR、TMOD2、ACHE、PCSK1、MMP10和IRF1）在阿尔茨海默病（AD）中的表现和诊断潜力。

研究结果显示，YWHAG、SMOC1和TMOD2在尸检确认的AD患者中显著上调，并在独立外部队列中进一步验证其区分临床前AD的能力。这些蛋白质的高水平还与认知正常（CN）个体向临床前AD及轻度认知障碍（MCI）患者向临床AD痴呆转换的风险增加相关。

纵向分析显示，这些蛋白质与AD特异性生物标志物、神经退行性变化和认知测试显著相关，尤其在 four-protein panel 和 five-protein panel 中表现突出。此外，虽然部分蛋白质在名义显著性水平上与AD风险相关，但未通过多重检验校正。这些发现为AD的早期诊断和潜在治疗靶点提供了新的见解。

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3.（Adv Sci (Weinh)，IF:15.8）MSC膜伪装脂质体：高效递送环孢素A以预防肝缺血再灌注损伤

6月20日，中山大学附属第三医院及新疆维吾尔自治区人民医院等研究团队联合在 Advanced Science 发文，介绍了一种新型的间充质干细胞膜伪装脂质体（MMCLs）用于靶向递送环孢素A（CsA）以预防肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）。

研究表明，MMCLs在肝损伤部位的积聚量比普通脂质体高2.7倍，在脾脏巨噬细胞中的吞噬量低2.5倍，在HIRI小鼠模型中使用常规剂量十分之一的CsA显著减少了肝损伤和恢复了肝功能，同时蛋白质组学分析验证了其通过抑制ROS生成和保持线粒体完整性来减少细胞凋亡的机制，展示了这种生物模拟策略的巨大潜力。

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7月17日，日本东京大学医学院和 Kazusa DNA 研究所的研究团队在 Nature Communications 发文，对来自不同孕龄259名新生儿的胎便进行了广泛的蛋白质组学分析。

文章通过数据非依赖性采集（DIA）蛋白质组学分析，对259名新生儿的初次胎便样本进行了研究，鉴定出5370种人源蛋白，并选取3433种蛋白进行详细分析。

结果显示，胎便中的蛋白质不仅来自胃肠道，还来自多种组织，具有多种生物功能。研究发现性别间存在77种蛋白质显著差异，女性新生儿蛋白富集于鳞状上皮组织，而男性新生儿富集于小GTP酶信号转导等过程。此外，随着孕周的增加，有1158种蛋白质减少，348种增加，早产儿胎便中特定的细胞外基质蛋白和粘蛋白更为丰富。

研究还揭示了不同疾病类别（如胃肠道疾病、心脏病、染色体异常、免疫缺陷）的新生儿胎便蛋白质特征，并通过LASSO回归模型展示了利用胎便蛋白质组学预测孕周的潜力。

5.（Nat Comm，IF: 14.7）末端脱氧核苷酸转移酶和 CD84 识别人类多能淋巴祖细胞

7月13日，斯坦福大学病理学系的 Sean C. Bendall 和遗传学系的 William J. Greenleaf 共同通讯，在 Nature Communications 发文，通过高通量单细胞蛋白质组学筛查，发现了端粒末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）在CD34+前体细胞中的广泛表达，这些细胞在B/T细胞出现前已存在。

研究发现，TdT+细胞与粒细胞-单核细胞前体（GMP）的免疫表型一致，但其开放的染色质区域显示出淋巴相关的转录因子（TF）基序富集。进一步分离出CD84低表达（CD84lo）的GMPs，这些细胞在体外显示出强大的淋巴分化潜力，同时保留显著的髓系分化能力，类似于淋巴-髓样多能前体细胞（LMPPs）。

该研究通过多组学分析，确定了人类骨髓中具有淋巴启动能力的前体细胞，揭示了人类造血过程中淋巴-髓样分化的新见解。

单细胞蛋白质组学筛选的实验概述

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6.（Nat Comm，IF: 14.7）大肠杆菌中蛋白质的全局周转定量揭示了氮限制下的细胞质循环

7月13日，普林斯顿大学的研究团队在 Nature Communications 发文，通过结合重同位素标记和互补报告离子定量的方法（heavy isotope labeling with complement reporter ion quantification），量化了大肠杆菌在13种不同条件下约3200种蛋白质的周转率，发现细胞质蛋白质在氮限制条件下被循环利用。

在敲除ClpP、Lon、HslV三种主要ATP依赖性蛋白酶后，约40%的蛋白质降解仍然存在，表明可能存在尚未发现的蛋白质降解途径。此外，研究发现蛋白质降解速率通常独立于细胞分裂速率，提供了一种广泛适用的蛋白质周转测量技术和大肠杆菌蛋白质半衰期及蛋白酶底物的丰富数据资源，有助于深入研究蛋白质稳态调控机制。

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7月13日，加利福尼亚大学工程系的 Amy E. Herr 和 Yang Liur 团队在 Nature Communications 发文，介绍了一种名为DropBlot的新型混合微流控平台，用于化学固定单细胞的蛋白质组分析。

DropBlo结合了液滴包封和微孔抗原修复技术，在高温（100°C）和长时间（1-2小时）的条件下，对单个固定细胞进行裂解和蛋白质回收。实验结果表明，DropBlot能够有效回收并分析从乳腺癌患者衍生的PFA固定细胞中提取的关键蛋白质目标（如HER2、GAPDH、EpCAM、Vimentin），并展示了从存档六年的肿瘤样本中检测到蛋白质目标的能力。

这项技术不仅提高了单细胞蛋白质检测的特异性和敏感性，还在最大限度减少样本消耗的同时，提供了针对珍贵生物样本的单细胞分辨率分析方法。

8.（leukemia，IF: 12.8）蛋白质组学筛选确定PF4/Cxcl4是骨髓纤维化的关键驱动因素

7月18日，意大利帕维亚大学分子医学系的研究团队在 Leukemia 发表了蛋白质组学新研究，通过质谱蛋白质组学分析揭示了Romiplostim依赖性骨髓纤维化小鼠模型中巨核细胞、血小板和骨髓细胞中PF4/Cxcl4的上调现象，发现高浓度TPO促进PF4合成与分泌，而 Ruxolitinib（鲁索利替尼）抑制其异常表达。

研究表明，PF4通过糖胺聚糖（GAGs）被基质细胞内化，促进成肌纤维细胞分化。沉默Cxcl4基因减轻了TPO饱和共培养条件下基质细胞的促纤维化表型。在JAK2V617F突变小鼠和骨髓纤维化MPNs患者中，检测到广泛的PF4摄取和GAGs沉积变化。

最终，药理学抑制GAGs显著改善了Romiplostim处理的小鼠纤维化情况，强调了PF4在MPNs纤维化中的关键作用，并提出了通过中和PF4-GAGs相互作用作为潜在治疗策略的可能性。

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9.（Sci Adv，IF: 11.7）多组学揭示BMAC与ADSVF的细胞和蛋白质异质性

7月12日，加州大学圣地亚哥分校的研究团队和合作者在 Science Advances 发文，通过分析临床级骨髓抽吸浓缩液（BMAC）和脂肪来源的基质血管组分（ADSVF）的单细胞转录组和蛋白质组数据，详细比较了这两种最常用的干细胞治疗制剂的组成和异质性。

研究发现BMAC包含62个细胞（亚）群体，而ADSVF包含57个细胞（亚）群体，两者的细胞类型和蛋白质组成显著不同，挑战了 “在两种组织中存在一种治疗细胞类型”（there is one therapeutic cell type present in both tissues）的普遍观念。

研究还提供了表面标志基因（surface marker genes），以帮助分离和研究特定亚群体，揭示了这些细胞制剂中的异质性，并强调需要新的临床标准来定义和量化临床级MSC、ASC和其他潜在的治疗细胞。

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