♦ 飙升的甲状腺结节和甲状腺癌
近年来，中国甲状腺结节和甲状腺癌的患者数量飙升。最近经常收到相关读者的咨询，比如下面这位的问题就非常典型。
今天咱们就来聊聊甲状腺癌的基础知识、基因检测和精准医疗。
从2000年开始，甲状腺癌的发病率以平均每年20%左右的速度增长，成为增速最快的恶性肿瘤。而且甲状腺癌有性别倾向，75%的患者都是女性，目前甲状腺癌已经排到了城市地区女性发病率第4位。
甲状腺结节就更多了。
大家肯定都有感觉，这几年身边查出甲状腺结节的朋友突然多了起来。据统计，目前甲状腺结节检出率高达20%以上，也就是说，5个人里面就至少有一个人有甲状腺结节！
为啥呢？
最大的原因是，检测仪器进步了！
由于高分辨率B超的出现和体检的普及，很多以前绝对发现不了的甲状腺微小结节或肿瘤都可以被找到了！以前1厘米以下的结节都很难看清，现在的技术能轻松找到1~2毫米的肿块。
这些微小肿瘤到底有多危险？一个好消息，和一个坏消息。
好消息是，绝大多数筛查出来的甲状腺结节/肿瘤恶性程度不高，并不会致命。
坏消息是，肿瘤良恶性的判断对专业水平要求高，目前很多良性/惰性甲状腺肿瘤患者被过度治疗了，带来了不必要的副作用。
所以，如果发现甲状腺的问题，有两件事儿特别重要：
◊如果发现甲状腺结节，判断它是良性还是恶性。
◊如果确定是恶性甲状腺癌，判断要不要立刻手术，并选择最佳的后续治疗方案。
♦ 甲状腺结节的危险分级
我们先说说甲状腺结节。
甲状腺结节很多，但90%以上的结节都是良性的，一辈子也不会恶变，更不会致命。真正能称之为癌症，也就是恶性的比例，只有5%左右。
对于良性甲状腺结节，正常情况只需要密切观察就好，不用着急上火地切掉。毕竟，切掉甲状腺不是没有风险的。尤其是全切，除了手术风险，还会带来一系列生活方式的改变，包括终身服用甲状腺素等。
结节要不要切，需要认真评估风险收益比。如果属于恶性肿瘤，就应该积极治疗，如果属于90%良性的，就应该优先考虑观察。
问题来了，如果查出甲状腺结节，怎么知道它到底是不是恶性的呢？
有三类主要方法：一是看临床指标，二是看穿刺病理，三是看基因突变。
首先看临床指标，主要是做超声和血液的检查。如果结节具备一些特征，比如超声发现是 “实性低回声结节” “边界不规则” 等，那恶性的概率就更高。如果血清指标，比如促甲状腺激素（TSH）水平很高，那恶性的概率也更高。
如果怀疑结节是恶性的，那通常会进一步做穿刺病理来确诊，也就是用细针取一些结节的样品，放到显微镜下来仔细观察。这是诊断肿瘤特性的黄金标准，所谓 “眼见为实” 嘛。
在显微镜下，甲状腺结节的细胞病理诊断按照国际权威的Bethesda分级系统可以分为6级。其中2级属于良性，恶性风险最低，而6级是恶性肿瘤的风险最高。
但即便有显微镜的帮助，依然有20-30%左右的甲状腺结节（主要是Bethesda 3级和4级）处于灰色地带，无法被准确判断，可能是良性，也可能是恶性结节。
这些患者是最纠结的：大家既不想冒险，让潜在的恶性结节放任自流，又不想过度治疗，给身体带来不必要伤害。
有办法进一步鉴别结节到底是不是恶性么？
有的。
基因检测是常见方法。
多年研究发现，有一些基因突变和甲状腺肿瘤的恶性程度密切相关。
比如BRAF基因突变、RET基因重排或突变、TERT启动子突变、NTRK基因融合突变等，这些特定的基因变化都是甲状腺癌中常见，但良性结节中非常罕见的。如果测序发现这类突变，就强烈怀疑是恶性肿瘤，会建议积极治疗，而不是观察。
其中最常用的标记物是BRAF基因突变。
很多乳头状甲状腺癌都有BRAF突变，而良性甲状腺结节几乎没有。如果甲状腺结节查出了BRAF突变，恶性的概率是99%！如果同时出现两个高风险突变（比如BRAF突变+TERT启动子突变），肿瘤恶性程度可能更强，肿瘤术后复发的风险还会更高。
大家肯定会问，如果没有查出这些突变，是不是就一定是良性呢？
并不是。
因为并不是100%的甲状腺癌都有这些突变，这时就需要通过分析更多种基因的表达水平，有效地找出良性结节。
总之，如果遇到病理判断不明确的情况，适当的基因检测可能会提供额外信息，让诊断更加明确。
♦ 甲状腺癌的治疗选择
刚才说了甲状腺结节，那如果已经明确是甲状腺癌，一般怎么治？还有没有做基因检测的必要呢？
要看情况。
首先大家要知道，甲状腺癌和别的癌症一样，并不是只有一种类型。它主要可以分为4种亚型：乳头状癌、滤泡状癌、未分化癌和髓样癌。它们的发病率和危险程度各不相同。
其中乳头状癌和滤泡状癌最常见，也是生存率最高的亚型，它们统称为 “分化型甲状腺癌”。
而未分化癌和髓样癌相对少见，但整体预后更差，一般诊断后都需要立刻进行综合治疗，常见手段包括了手术、放疗、化疗、靶向药等。
相对更难决定的是乳头状癌和滤泡状癌。遇到这类肿瘤，有两个问题需要考虑：
◊要不要立刻做手术？
◊如果手术，是部分切（腺叶切除）还是全切？
♦ 甲状腺癌的靶向治疗
靶向药物也是甲状腺癌治疗的重要手段，尤其是对于手术不能切除，或者放射性碘131治疗无效的患者。
甲状腺癌的靶向药可以分为两大类：多靶点药物和单靶点药物。
最开始上市的甲状腺癌靶向药都属于多靶点药物，比如索拉非尼、凡德他尼、卡博替尼等。这些药物能同时抑制多个重要靶点，好处是作用范围广，适用的患者相对多，使用这些多靶点药物，不需要做基因检测。但也正是因为抑制靶点多，它带来的副作用也比较明显。
真正让很多人兴奋的，是最近几年在临床试验中取得成功的单靶点靶向药。其中最著名的，是NTRK靶向药Larotrectinib（也叫LOXO-101），还有RET靶向药Selpercatinib（也叫LOXO-292）和Pralsetinib（也叫BLU-667）。
它们共同的特点，就是由于靶点精确，一旦用对患者，疗效非常突出，而且副作用相对小。
下面这个就是RET靶向药Selpercatinib用于甲状腺癌的疗效。可以看出，肿瘤缩小是极其明显的。因为优秀的试验结果，这个药2020年5月刚在美国获批上市，成为全球第一个上市的特异性RET靶向药！
这类新型靶向药由于靶点精确，适用的患者人群是非常明确的，使用这些靶向药之前，患者必须做基因检测，来确定是否有对应的突变。
◊NTRK靶向药用于具有NTRK融合突变的晚期甲状腺癌或者难治性甲状腺癌，这种融合突变在各种类型的甲状腺癌中都可能有出现；而RET靶向药用于具有RET融合突变的晚期甲状腺癌，或者RET基因点突变的髓样癌。
随着这类新药的出现，晚期甲状腺癌患者有了全新的希望，治疗也正式进入了崭新的精准医疗阶段。
总而言之，中国甲状腺结节和甲状腺癌大幅增多，和检测水平提高关系密切。如何区分良性和恶性结节，如何确定甲状腺癌风险，是摆在每位医生和患者面前的一道难题。
幸运的是，随着新的技术，包括分子标记物的研究和基因检测的普及，我们有机会能更好地找出最可能恶化的肿瘤，避免漏诊，同时也能找出最不可能恶化的良性/惰性肿瘤，避免过度治疗。
如果被诊断甲状腺癌，尤其是乳头状癌或滤泡状癌这类 “分化型甲状腺癌”，千万不要慌。它们是整体生存率最高的肿瘤类型之一，只要科学规范治疗，效果是非常好的。新型靶向药的出现，更是给携带特定突变的晚期转移或耐药患者带来了福音。
期待更多科学的进步！
*本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。
如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
撰文 | 菠萝
来源 | 公众号菠萝因子
[1] Preoperative diagnosis of benign thyroidnodules with indeterminate cytology. N Engl J Med. 2012;367(8):705–715.
[2]Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious fora follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay. Cancer. 2014 Dec 1;120(23):3627-34.
[3] 2015 American Thyroid AssociationManagement Guidelines for adult patients with thyroid nodules anddifferentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association Guidelines taskforce on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid, 2016,26: 1-133.
[4] The 2017 Bethesda system for reportingthyroid cytopathology. Thyroid, 2017, 27: 1341-1346.
[5] Progress in molecular based management ofdifferentiated thyroid cancer. Lancet,2013, 381(9871): 1058-1069.
[6] Molecular diagnostic evaluation of thyroidnodules. Endocrinol Metab Clin North Am, 2019, 48(1): 85-97.
[7] Novel targeted therapies and immunotherapyfor advanced thyroid cancers. Mol Cancer, 2018,17(1): 51.
[8] RET fusions in solid tumors. Cancer TreatRev. 2019 Dec;81:101911.
[9] Selective RET kinase inhibition forpatients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug; 29(8): 1869–1876.
[10] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 甲状腺癌诊疗规范(2018 年版).2019, 13(1):1-15.
