蛋白质组学是现阶段生物医学研究的核心内容之一，也是实现人类健康的重要研究手段。在许多妇科疾病研究中，蛋白质组学都承担着发病机制及生物标志物研究的角色。
例如，有学者通过比较多囊卵巢综合征（PCOS）与健康女性的卵泡液蛋白质组，确定了疾病中差异调节的蛋白质：在鉴定到的770种蛋白质中，186种卵泡生长必需的蛋白质在二者之间表现出丰度差异，这在一定程度上解释了PCOS患者卵泡发育停滞或异常的原因。[1]
蛋白质组学技术也正逐渐应用于卵巢早衰（POF）的诊断及治疗。有研究利用LC-MS/MS鉴定了POF患者血清中差异表达的11种蛋白质，其中5种与生殖系统相关，均是潜在的蛋白质生物标志物。这些临床前数据为针对每种蛋白质的POF发病机制提供了重要的转化意义。[2]
此外，蛋白质组学在妊娠期高血压研究、唐氏综合征产前诊断等围产医学范围内也有相应研究和应用。
2017年，Ruedi Aebersold 及合作团队在 Nature Communications 发表了唐氏综合征（DS）T21成纤维细胞的系统蛋白质组学分析。研究使用SWATH质谱技术量化了11例DS患者和11例正常胎儿的皮肤原代成纤维细胞，发现了广泛的、细胞器特异性的转录后效应，为了解DS表型表现的起源提供了宝贵的蛋白质组资源。[3]
在各类妇科肿瘤中，蛋白质组学方法对于肿瘤标志物的筛选和鉴定、早期诊断和分类、肿瘤发生发展机制及肿瘤的化疗等工作都有着重要意义。
其中，上皮性卵巢癌（EOC）是常见的女性生殖器官恶性肿瘤之一，发病率次于宫颈癌和子宫内膜癌。上皮性卵巢癌患者的预后差，目前仍缺乏有效的治疗手段。
蛋白质组学技术有望帮助卵巢癌早期诊断、早期治疗和个性化治疗，从而改善患者预后。
2023年8月3日，美国学者在 Cell 发表了高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的相关研究。研究对242个HGSOC肿瘤样本进行了全面的蛋白质组学分析，确定了一个可以高度特异性预测化疗难治型HGSOC子集的蛋白质特征，并在两个独立的患者队列中得到了验证。[4]
下面，我们再着重分享3篇近期基于蛋白质组学的卵巢癌疾病标志物临床队列研究，希望能为各位研究人员带来新的科研思路和灵感。
案例1
Mol Oncol｜DIA蛋白质组学和特异性谱库预测高浆卵巢癌在新辅助化疗中的耐药性
文章概述：
2023年2月28日，西湖大学医学院郭天南团队联合中国医科大学附属盛京医院吴琪俊、浙江省肿瘤医院郑智国团队在 Molecular Oncology 上合作发表了题为Resistance prediction in high-grade serous ovarian carcinoma with neoadjuvant chemotherapy using data-independent acquisition proteomics and an ovary-specific spectral library 的研究论文。[5]
研究首先构建了一个全面的卵巢组织样本谱库，并基于该谱库，采用DIA质谱技术和PRM（平行反应监测）验证技术，开发了一个可用于预测高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）化疗耐药性的蛋白质分类器，该分类器在内部和外部验证集上均取得了显著的预测效果。
西湖欧米承担该研究的部分生信分析工作。
研究队列和样本：63例手术切除的卵巢组织
组学方法：Pulse DIA
研究人员在Orbitrap仪器上构建了包含130735个肽和10696个蛋白质的高质量卵巢特异性谱库OVLib，与此前发布的泛人类质谱谱图库（DPHL）相比，OVLib谱库提供的卵巢特异性蛋白质多出10%，卵巢富集蛋白质多出3%。随后使用 Pulse DIA 方法对来自63例接受 NACT-IDS 治疗患者的71个卵巢肿瘤样本的蛋白质组进行了分析。
进一步地，通过平行反应监测（PRM）建立了一种六蛋白分类器，以有效预测HGSOC 患者在 NACT-IDS 治疗后的化疗耐药性，该分类器经过来自独立临床中心的57名患者的验证（P=0.014）
https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878-0261.13410
案例2
MCP｜基于临床质谱视角的上皮性卵巢癌（EOC）蛋白质组学
文章概述：
2023年7月，西湖大学医学院郭天南团队在 Molecular & Cellular Proteomics 上发表了综述文章 Mass Spectrometry–Based Proteomics of Epithelial Ovarian Cancers: A Clinical Perspective。[6]
文章探讨了上皮性卵巢癌（EOC）的蛋白质组学研究，提供了关于EOC的临床角度的系统综述，特别关注了质谱技术在早期疾病生物标志物鉴定、分子分层和潜在药物靶标的发现方面的进展，强调了质谱技术在生物标志物鉴定和精准治疗方面的应用潜力。
详细解读：
该综述从卵巢癌临床关键问题出发，回顾了基于质谱进行体液标本（包括血浆或血清、尿液、细胞外囊泡等）蛋白质组学分析以发现卵巢癌诊断生物标志物的多项研究；针对大量卵巢癌组织标本的蛋白质组学表征，揭示了大量的失调蛋白，提出了大量鉴别诊断、辅助诊断相关蛋白特征及潜在治疗靶点。
通过对超过2500项卵巢癌介入临床试验的回顾，发现蛋白质组学发现的新靶点，包括HSP90和癌症/睾丸抗原，已进入临床试验，但暂时没能进入III/IV期。不过，当今先进的蛋白质组学技术加上细致严谨的临床研究设计有望产生更强大的卵巢癌早期诊断生物标志物。
研究人员预计，未来，空间和单细胞蛋白质组学技术的迅速发展将解开EOC的肿瘤内异质性，进一步促进其精准分层和优越的治疗效果。
https://www.mcponline.org/article/S1535-9476(23)00089-0/fulltext
案例3
Proteomics｜卵巢透明细胞癌的蛋白质组特征分析为化疗确定了预后生物标志物
文章概述：
2023年7月，西湖大学医学院郭天南团队联合中国医科大学附属盛京医院吴琪俊、浙江省肿瘤医院郑智国团队在 Proteomics 上合作发表了题为 Proteomic profiling of ovarian clear cell carcinomas identifies prognostic biomarkers for chemotherapy 的研究论文。[7]
文章分析了卵巢透明细胞癌（CCOC）患者的蛋白质组，提供了CCOC蛋白质组数据资源，并发现了一个可预测CCOC复发和存活率的潜力蛋白IFITM1。
研究队列和样本：32名CCOC患者（H1队列）的35份FFPE组织样本，24名CCOC患者的独立队列（H2队列）的28份FF组织样本
组学方法：DIA-MS
研究鉴定了H1队列的8697种蛋白质及H2队列的9409种蛋白质，对数据进行生信分析后，确认了与两个队列中的无复发生存期（RFS）显着相关的 15 种蛋白质，这些蛋白质主要参与DNA损伤反应、细胞外基质（ECM）和线粒体代谢。
随后，采用平行反应监测（PRM）-MS 验证了H1队列和独立确认队列（H3队列）中15种蛋白质的预后潜力，并在PRM数据和免疫组织化学（IHC）数据中均观察到干扰素诱导跨膜蛋白1 （IFITM1）作为CCOC的稳健预后标志物。
https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pmic.202300242
小彩蛋
以上三篇研究的主要参与者都为女性，祝贺她们在自己的领域熠熠闪光！
随着技术的不断进步，蛋白质组学成为寻找疾病分子标志物和药物靶标最有效的方法之一，为建立妇科肿瘤蛋白组数据库提供丰富资源和研究方向，有临床应用潜力的各类妇科疾病生物标志物也逐渐被研究者们发现。[8]
我们期待，在未来，蛋白质组学可以更好地与基因组学、代谢组学等多组学技术及生物信息学、人工智能等学科交叉，更全面地探究各类疾病的发生机制，为女性群体及全人类的健康做出更大贡献。
参考文献：
1.Ambekar AS, Kelkar DS, Pinto SM, et al. Proteomics of follicular fluid from women with polycystic ovary syndrome suggests molecular defects in follicular development[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(2): 744-753.
2.Lee DH, Pei CZ, Song JY, et al. Identification of serum biomarkers for premature ovarian failure[J]. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom, 2019, 1867(3): 219-226.
3. Liu, Y., Borel, C., Li, L. et al. Systematic proteome and proteostasis profiling in human Trisomy 21 fibroblast cells. Nat Commun 8, 1212 (2017).
4. Chowdhury, Shrabanti et al. “Proteogenomic analysis of chemo-refractory high-grade serous ovarian cancer.” Cell vol. 186,16 (2023): 3476-3498.e35.
5. Qian, Liujia et al. “Resistance prediction in high-grade serous ovarian carcinoma with neoadjuvant chemotherapy using data-independent acquisition proteomics and an ovary-specific spectral library.” Molecular oncology vol. 17,8 (2023): 1567-1580.
6.Qian, Liujia et al. “Mass Spectrometry-Based Proteomics of Epithelial Ovarian Cancers: A Clinical Perspective.” Molecular & cellular proteomics : MCP vol. 22,7 (2023): 100578.
7.Yue, Liang et al. “Proteomic profiling of ovarian clear cell carcinomas identifies prognostic biomarkers for chemotherapy.” Proteomics, e2300242. 3 Jan. 2024.
8. 黄原昕,赖东梅.蛋白质组学技术在妇科疾病研究中的应用[J].上海交通大学学报(医学版),2021,41(02):233-240.
西湖欧米拥有多种特色蛋白质组技术及生信分析方法，期待未来能参与更多女性疾病研究项目。
