胶质瘤是一类起源于神经胶质细胞的脑肿瘤，涵盖了从低级别到高级别的多种亚型。按照组织形态学划分，可以分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤等等。其中，胶质母细胞瘤（GBM）是其中最为恶性的一种，属于星形胶质细胞瘤的高级别（IV级），以其极高的侵袭性和治疗难度著称。
近年来，蛋白质组学技术在胶质瘤研究中发挥了重要作用。通过对胶质瘤不同亚型的蛋白质组学特征进行深入分析，研究者们不仅揭示了肿瘤的分子机制，还推动了生物标志物的发现和治疗策略的发展。
今天，我们将介绍一些胶质瘤领域的重要蛋白质组学研究成果，包括分子谱系与生物标志物发现、治疗策略与药物耐受性、以及肿瘤微环境与免疫反应。
通过整合最新的研究成果，希望能为各位研究人员带来新的科研思路和灵感。
01
分子谱系与生物标志物发现
胶质瘤，尤其是弥漫性高级别胶质瘤，具有高度异质性和复杂的分子谱系。近年来，借助蛋白质组学和多组学分析，研究者们深入探索了胶质瘤的分子特征，发现了与预后相关的新生物标志物。这些研究不仅揭示了胶质瘤在分子层面上的复杂机制，还为患者分层和个性化治疗策略的制定提供了新的思路。
这一部分的研究展示了如何通过蛋白质组学手段深入了解胶质瘤的分子机制，包括对高级别胶质瘤中神经表观遗传特征的揭示以及空间蛋白质组学对预后标志物的发现，为未来的诊断和治疗提供更精确的工具。
案例1
Nat Med｜高级别胶质瘤的预后神经表观遗传特征
2024年5月17日，德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的研究团队在 Nature Medicine 发文，研究了高级别胶质瘤中的神经表观遗传标志物，并探讨了其在预后预测中的潜在价值。
研究通过表观遗传和转录组分析揭示了高级别胶质瘤（High-neural glioblastoma）中的一种高神经表观遗传标志物，发现这一亚型的肿瘤在突触形成和网络功能连接性上表现出显著增强。临床数据显示，高神经亚型患者的总生存期和无进展生存期显著缩短，同时这些肿瘤的体积对比增强后显著减小。
进一步的蛋白质组学分析验证了该亚型肿瘤中与突触传递相关的蛋白质增加，并且表现出类似恶性少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经前体细胞的特征。这些结果揭示了高神经胶质母细胞瘤在神经-胶质瘤网络中的重要作用，为神经科学引导的治疗提供了新的理论基础。
案例2
Nat Comm | 空间蛋白组学探索胶质母细胞瘤预后标志物
2022年11月，法国里尔大学的研究团队在 Nature Communications 发文，通过空间蛋白质组学分析研究了96例胶质母细胞瘤患者的肿瘤异质性，并揭示了与生存率相关的分子特征。
研究团队通过运用MALDI-MS和Label-free的空间蛋白组学分析了96名不同生存期胶质母细胞瘤患者，确定了三种主要的分子群组，分别与神经发生、免疫浸润和肿瘤发生相关。通过质谱成像和蛋白质表达数据，研究发现了5种与患者生存密切相关的蛋白标志物，并在另外50名患者的队列中验证了这些标志物的表达。
研究结果强调了空间分辨蛋白质组学在破译GBM分子异质性和鉴定与生存相关的标志物方面的潜力。这些发现有助于进一步理解胶质母细胞瘤的分子特征，并可能改善患者的预后评估和分类。
02
治疗策略与药物耐受性
胶质母细胞瘤（GBM）的治疗常常因肿瘤复发和药物耐药性而面临挑战。通过解析关键分子机制和信号通路，研究者们得以揭示不同蛋白质在耐药性和复发过程中的作用，并探索针对这些靶点的新治疗方法。
这一部分的研究重点在于如何利用蛋白质组学揭示胶质母细胞瘤中的治疗耐药性机制，并开发创新的治疗策略。
案例1
Nat Med｜利用ROBO1 CAR T细胞靶向治疗复发性胶质母细胞瘤
2024年8月2日，加拿大麦克马斯特大学和多伦多大学的研究人员在 Nature Medicine 发文，研究了胶质母细胞瘤（GBM）治疗复发的功能性驱动因素。
文章通过整合基因组、功能基因组、转录组和蛋白质组学分析，发现了PTP4A2和ROBO1在复发肿瘤中的关键作用，并开发了一种针对ROBO1的CAR T细胞疗法。蛋白质组学分析揭示了复发GBM中ROBO1信号通路的全局富集和依赖性。
该疗法在小鼠模型中显著延长了生存期，并在其他脑肿瘤模型中显示出强效的抗肿瘤活性，展示了利用ROBO1 CAR T细胞治疗复发GBM及其他侵袭性脑肿瘤的潜力。
案例2
Cancer Cell｜多组学探索胶质母细胞瘤演变和治疗抵抗的生物学机制
2024年1月11日，韩国国立癌症研究中心、美国迈阿密大学医学院、法国巴黎神经科学研究所团队等合作在 Cancer Cell 发文，通过对123例纵向收集的胶质母细胞瘤病例进行综合蛋白质组学分析，深入探讨了胶质母细胞瘤演变和治疗抵抗的生物学机制。
研究揭示，胶质母细胞瘤在复发过程中会从高度增殖状态向神经元状态转变，这一过程与WNT/PCP信号通路和BRAF激酶的激活密切相关。进一步的实验表明，抑制BRAF激酶可以阻止这种转变，且与TMZ联合治疗能够显著延长模型生存期，为胶质母细胞瘤复发的治疗提供了新的策略。
案例3
Neuro-Oncology｜蛋白组学揭示胶质母细胞瘤中FBXO2的促肿瘤作用
2022年7月8日，苏黎世大学医院神经科 Tobias Weiss 博士团队及合作者在 Neuro-Oncology 上发文，揭示了FBXO2依赖的胶质瘤-微环境相互作用在促进肿瘤生长中的潜在作用。
通过PCT-SWATH技术，研究分析了两组独立患者队列中新诊断和复发胶质母细胞瘤的定量蛋白质组，发现尽管总体蛋白质组相似，但复发时的异质性增加。通过免疫组织化学和RNA测序验证，BCAS1、FBXO2和INF2在复发时显著上调。FBXO2敲除在小鼠模型中延长了生存期，并减少了肿瘤的侵袭性生长，表明FBXO2在肿瘤-微环境相互作用中的重要作用。这些发现为胶质母细胞瘤治疗提供了新的潜在靶点。
西湖欧米负责该研究的质谱检测和部分数据分析工作。
03
肿瘤微环境与免疫反应
肿瘤微环境在胶质瘤的进展和治疗反应中起着关键作用。通过综合应用空间蛋白质组学、空间转录组学及其他高通量分析技术，研究者们能够深入探究胶质瘤细胞与其周围环境的复杂相互作用。
这部分研究揭示了胶质瘤微环境中的多层次组织结构、细胞外囊泡的功能以及血液蛋白质组的特征。
案例1
Cell｜整合空间分析揭示胶质母细胞瘤的多层次组织
2024年4月22日，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员在 Cell 发表了胶质母细胞瘤的最新研究，结合空间转录组学、空间蛋白组学和计算方法来定义胶质瘤细胞状态并揭示其组织结构。
研究发现了三种突出的组织模式：首先，胶质瘤由局部小环境组成，每个小环境通常富集一种主要的细胞状态；其次，特定的成对状态在多个尺度上优先邻近存在，这在不同肿瘤中保持一致；第三，这些配对的相互作用定义了由五层组成的全局架构，而低氧（hypoxia）驱动了这一层次组织的形成。因此，远离低氧或坏死灶的肿瘤区域以及低分化IDH突变胶质瘤的组织化程度较低。
案例2
ACS Nano｜胶质母细胞瘤干细胞的小细胞外囊泡的多组学分析
2024年1月11日，德国癌症研究中心 (DKFZ) 的研究团队在 ACS Nano 发表了胶质母细胞瘤干细胞的小细胞外囊泡的多组学分析，研究了GSC源的纳米级EVs（<200 nm）在胶质母细胞瘤的异质性、可塑性和侵袭性中的作用，
文章研究了由胶质母细胞瘤干样细胞（GSCs）分泌的小型细胞外囊泡（sEVs）的蛋白质、代谢物和脂肪酸组成，揭示了这些sEVs在维持肿瘤异质性、可塑性和侵袭性中的关键作用。研究发现，不同亚型的GSCs分泌的sEVs在分子组成上有所不同，这可能促进了肿瘤的分子合作与代谢适应，提示sEVs在肿瘤进展中具有重要的生物学功能。研究揭示了GSC源的sEV的复杂性，并揭示了它们在肿瘤异质性和胶质母细胞瘤中关键细胞过程失调方面的潜在贡献。
案例3
Sci Adv｜空间多维蛋白质组学揭示胶质瘤机制
2024年2月16日，武汉大学高等研究院陈素明教授和武汉大学中南医院神经外科熊南翔教授共同在 Science Advances 发文，提出了一种以胶质瘤为例的空间多维比较蛋白质组学策略。
通过原位收集胶质瘤区域的动脉和静脉血，并与外周血进行比较，研究特异性地识别了肿瘤微环境的血液蛋白质组特征。此外，通过整合不同维度的组织和外周血蛋白质组学，研究揭示了胶质瘤相关蛋白质的生成、迁移和交换信息，为肿瘤机制研究和生物标志物发现提供了有力的方法。
该研究招募了多维临床队列，使得蛋白质组学结果相互验证，可靠地揭示了胶质瘤特有的生物过程，并识别出高准确性的生物标志物（如SERPINA6）。SERPINA6作为潜在生物标志物在胶质瘤诊断中的敏感性和特异性分别达到了87.5%和88.0%，为理解胶质瘤的蛋白质生成、迁移及交换机制提供了新视角。
利用空间多维度蛋白质组学策略进行胶质瘤的分子机制研究
上述研究表明，蛋白质组学与多组学方法的结合揭示了胶质母细胞瘤的分子谱系和潜在生物标志物，而空间蛋白组学技术则帮助我们得以更好理解肿瘤微环境的动态变化。
通过这些研究，我们获得了许多宝贵的见解。
作为蛋白质组学领域的前沿企业，西湖欧米致力于通过先进的蛋白质组学技术和数据分析方法，为研究人员和临床医生提供深入的洞见。
我们期待，未来能在胶质瘤及其他肿瘤研究项目中发挥更大作用，为科学研究和临床应用做出更多贡献。
