小肠在膳食脂质吸收中起着至关重要的作用，对内源和外源的三酰甘油（TG）、胆固醇（Chol）和磷脂质（PL）进行有效吸收。肠道脂质蛋白在促进膳食脂质吸收及其随后输送到循环中具有重要作用。先前的研究表明，从肠上皮细胞中分泌的乳糜微粒对膳食脂质的吸收至关重要，而多种蛋白质参与了这一过程。
SURF4（Surfeit locus protein 4）在肝脏中已知作为一个载体受体，参与多种蛋白质的细胞运输，调节肝脂质分泌。然而，在小肠中其对脂质分泌的作用尚不完全清楚。
图1 论文截图
2023年12月8日，北京大学未来技术学院分子医学研究所Xiuqin Zhang、Rui-Ping Xiao和 Xiao-Wei Chen团队在Molecular Metabolism 上发表新的蛋白组学研究文章 Intestinal SURF4 is essential for apolipoprotein transport and lipoprotein secretion。西湖大学蛋白质组大数据实验室孙瑞、郭天南参与该项目。
图2 论文图文概要
文章主要研究了在小鼠小肠中 SURF4 的敲除对脂质代谢和相关代谢紊乱的影响，通过多种实验方法揭示了 SURF4 在维持正常脂质平衡和防止代谢紊乱中的关键作用。
实验方法
研究通过产生小肠特异性的Surf4敲除小鼠，对其表型进行了详细的表征。同时，利用蛋白质组学和细胞模型研究了SURF4在小肠脂质分泌中的潜在机制。
实验结果
1. 小肠SURF4基因缺失影响产后生长并导致低脂血症
小鼠小肠中SURF4基因的缺失导致小鼠在出生后24小时后体积减小、体重降低，并且大部分在出生后2天内死亡。小鼠小肠组织中发现脂肪积累过多，血液中葡萄糖、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和血清游离脂肪酸（NEFA）水平明显降低。这表明SURF4基因的敲除降低了循环脂质水平。
进一步的研究发现，这些表型在成年小鼠中也得到了证实，包括体重减少、血清TG、TC和NEFA水平降低。小肠内缺失SURF4基因未引起内质网应激，而细胞凋亡和肠道长度无明显变化。
图3 肠道特异性SURF4基因敲除（IKO）小鼠出现出生后生长受损和低脂血症
2. 小肠SURF4基因缺失扰乱脂蛋白分泌
对小鼠小肠和血清的蛋白质组学分析发现，SURF4基因缺失引起血清和小肠蛋白质的显著变化，主要涉及脂质运输和血浆脂蛋白颗粒重塑（其中，下调的蛋白主要与脂质运输和血浆脂蛋白颗粒相关，而上调的蛋白主要与肌动蛋白纤维解聚有关）。基因集富集分析（GSEA）显示小鼠血清中抑制的GO 细胞组分（Cellular Component）通路主要包括富含甘油三酰甘油的富脂血浆脂蛋白颗粒。
此外，敲除SURF4虽然导致小肠脂质积聚，但与关键的肠道脂质吸收和分泌相关蛋白的表达水平（如胆固醇、脂肪酸的摄取和排泄相关蛋白）并未受到影响。
图4 肠道 SURF4 的缺失干扰脂蛋白分泌
3. 小肠中SURF4基因对ApoA1和 PRAP1的转运和分泌至关重要
实验证实，小肠SURF4敲除导致ApoA1在小肠内积累，而在血清中减少，且ApoA1主要存在于内质网（ER）中，表明SURF4调节ApoA1的运输和分泌，且SURF4过表达则能恢复ApoA1的正常分泌。
类似地，SURF4敲除也导致PRAP1在小肠中的积聚，而SURF4与PRAP1有相互作用，这提示SURF4介导PRAP1的分泌。而在小肠SURF4敲除小鼠中，ApoB48的分泌也受到抑制。研究人员因此得出结论，SURF4 通过介导载脂蛋白ApoA1 、PRAP1 和 ApoB48的转运来调节肠道脂质分泌。
图5 SURF4 调节 ApoA1 的分泌
4. 删除成年小肠中的SURF4导致ApoA1和PRAP1在肠道中的积聚
使用诱导的条件性SURF4敲除小鼠（CKO），研究发现成年小鼠中敲除SURF4同样导致肠道内ApoA1和PRAP1的积聚。CKO小鼠在高脂饮食条件下表现出降低的体重增长、小肠中脂质的显著积聚以及血清中脂质水平的改变（ApoA1和ApoB减少）。这一结果再次强调了SURF4在肠道脂质吸收和分泌中的关键作用。
5. 降低小肠SURF4减轻小鼠高脂饮食诱导的高胆固醇血症
在雌性小鼠中，降低小肠SURF4对高脂饮食诱导的高胆固醇血症产生影响，表现为更低的体重增长、血清胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平减少，以及减轻肝脂肪堆积。这些结果与雄性小鼠的表现不同，可能与雄性小鼠对高脂饮食诱导产生了对SURF4的补偿性上调有关。这部分结果表明SURF4对肠道脂质吸收至关重要，针对SURF4可能提供治疗高胆固醇血症的新策略。
图6 降低雌性小鼠Surf4可减轻高脂饮食诱导的高胆固醇血症
总体来说，该研究揭示了SURF4在小肠脂质代谢、脂蛋白分泌以及高脂饮食引起的高胆固醇血症中的关键作用——SURF4是小肠脂质吸收的关键调节因子，通过介导ApoA1、PRAP1和ApoB48的分泌发挥着重要作用，为深入理解肠道脂质代谢和相关疾病提供了重要线索。
文章链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877823001813?via%3Dihub
