3月14日，伦敦大学学院（UCL）脑科学学院的研究团队在 Nature Medicine 发表了一篇重要的研究论文，系统探讨了社会弱势如何加速生物衰老并增加衰老相关疾病（ARDs）的风险。
提纲挈领
基于多个大规模队列，研究发现社会弱势个体（如低教育水平、低社会经济地位）患66种衰老相关疾病的风险显著增加，尤其是在免疫、代谢、循环和神经退行性疾病中表现突出。这一关联部分由14种衰老相关蛋白介导，其中NF-κB/IL-8炎症通路在该过程中起关键作用。
此外，研究发现社会地位的改善可降低不利蛋白表达，而社会弱势的累积与蛋白水平和疾病风险之间存在剂量-反应关系。独立队列验证了这些发现，并排除了健康相关选择和遗传因素的主要影响，进一步支持了社会因果假设，即社会弱势通过生物学机制加速衰老。
研究强调了社会不平等在健康老龄化中的核心作用，并为未来的健康干预提供了潜在的生物学靶点。
社会弱势（social disadvantage）已被广泛认为是多种健康问题的风险因素，包括心理和行为障碍、代谢疾病、免疫功能损害，以及心血管疾病、癌症和痴呆等。然而，该因素是否会影响衰老过程仍不清楚。
本研究通过多队列分析（multicohort approach），探讨了社会弱势与与衰老相关的血浆蛋白及衰老相关疾病之间的关系，试图验证社会弱势是否能够加速生物衰老。
研究设计
01
社会弱势与衰老相关疾病（ARDs）的风险
研究分析了社会弱势（低教育水平、低社会经济地位）与衰老相关疾病（ARDs）的关系，发现社会弱势个体ARD的风险显著增加。
基于英国生物银行（UK Biobank）和芬兰公共部门研究（FPS）的数据，研究发现，社会弱势者患66种特定ARDs的风险更高，尤其是涉及多个衰老标志的疾病（如肝病、代谢病、循环系统疾病、呼吸系统疾病和神经退行性疾病）。相比之下，与单一衰老标志相关的疾病与社会弱势的关联较弱。
进一步分析表明，社会弱势个体不仅首发ARDs的风险增加，而且在随访过程中，其从健康状态发展为多种疾病的速率提1.5至2倍。此外，教育水平对ARDs的影响比成年社会经济地位更强，表明早期社会环境可能对健康老龄化具有长期影响。
竞争风险分析（如死亡率）并未改变这一结论，支持社会因果假设，即社会条件直接影响衰老相关疾病的发生，并加剧不同社会群体之间的健康不平等。
02
健康状况对社会弱势的影响
研究检验了健康相关选择假设（即衰老相关疾病是否会导致社会经济地位下降），发现患有ARDs的个体在随访期间更可能经历社会经济地位下降。
在FPS队列中，基线时患ARDs的个体在随后的5至10年内，社会经济地位下降的风险增加1.1至1.2倍。然而，这一影响较弱，相比之下，社会因果假设（社会弱势导致ARDs）的证据更强。因此，尽管健康状况可能影响社会地位，但社会弱势对衰老相关疾病的影响更为显著。
03
社会弱势与衰老相关血浆蛋白
为了探讨社会弱势对衰老进程的直接影响，研究者分析了Whitehall队列的7,360种血浆蛋白，并估算了不同器官的生物年龄差距（organ age gap）。
结果表明，社会弱势个体的免疫系统、肾脏和肺功能的生物年龄较高，表明其衰老进程加速。然而，器官生物年龄仅能解释社会弱势与衰老相关疾病关联的一小部分（最多13.9%），提示可能存在更强的生物学介导因素。
进一步分析识别出14种显著的衰老标志蛋白，这些蛋白不仅与年龄和社会弱势显著相关，还与多种衰老相关疾病高度关联，可能是社会弱势影响衰老的关键生物学机制。这一发现在不同性别群体中均保持一致，进一步支持了社会弱势通过血浆蛋白途径加速衰老的假设。
与社会弱势相关的血浆蛋白及其在ARDs和死亡风险中的作用
04
社会弱势如何通过特定蛋白影响衰老相关疾病
研究通过中介分析（mediation analyses）评估了14种衰老相关蛋白在社会弱势与衰老相关疾病之间的作用。结果发现，这些蛋白可解释9.6%至39.2%的教育水平与ARDs之间的关联，以及9.9%至30.6%的成年社会经济地位与ARDs之间的关联，具体比例因疾病类别不同而变化。
其中，与干细胞衰竭（SCE）、营养感应失调（DNS）、线粒体功能障碍（MD）、端粒缩短（TA）和蛋白稳态丧失（LOP）相关的疾病中介效应最强（超过20%）。关键中介蛋白包括DNAJB9、CRP和BGN（教育水平相关）以及DNAJB9、FABP3和BGN（SES相关）。
进一步的通路富集分析显示，这些蛋白主要与炎症反应相关，尤其是NF-κB通路及其下游因子IL-8的上调，这一机制已知与细胞衰老密切相关。
此外，研究还发现了7种蛋白组成的交互网络，涉及损伤相关分子模式（DAMPs），表明社会弱势可能通过慢性炎症途径加速衰老相关疾病的发展。
05
血浆蛋白水平如何反映社会地位变化
研究分析了社会地位变化是否会影响衰老相关蛋白的浓度，以验证社会因果假设（社会弱势是否影响生物衰老过程）。
结果表明，改善社会地位（如从低教育水平提升至中等或高社会经济地位）与更有利的蛋白表达相关，而社会地位下降（如从高教育水平降至低社会经济地位）则与更不利的蛋白浓度相关。
这一发现支持了社会因果假设，表明社会弱势对衰老的影响可能是可逆的，社会地位的提升可能有助于减缓衰老进程。
06
社会弱势与衰老相关蛋白的剂量-反应关系
研究进一步验证了社会因果假设，探讨社会弱势程度与衰老相关蛋白表达及衰老相关疾病风险之间的剂量-反应关系。
研究构建了社会地位评分（基于教育水平和成年社会经济地位，范围2-6），发现社会弱势程度越高，衰老相关蛋白的表达越不利，且这一趋势在所有14种蛋白中均得到支持。
此外，研究发现社会地位评分越低，个体患ARDs的风险越高，且随访过程中不同社会地位群体的风险曲线随着时间推移逐渐拉大。在社会弱势最严重的群体中，衰老相关疾病的发病时间比社会优势群体提前超过5年，表明社会弱势不仅加速生物衰老，还使疾病发生时间提前。这一剂量-反应关系进一步支持了社会弱势对衰老的直接影响。
07
结果的独立验证
为验证社会弱势与衰老相关蛋白之间的关联是否具有普适性，研究人员在美国ARIC队列中进行了独立重复实验。ARIC研究与Whitehall研究类似，包含社会弱势指标（教育水平、社区贫困程度、家庭收入）和血浆蛋白测量，并进行了长期随访以评估全因死亡率。
ARIC数据分析显示，在中年阶段（平均57.1岁），所有11种被测蛋白均与社会弱势显著相关，验证了Whitehall研究的主要发现。在老年阶段（平均75.7岁），大部分蛋白的相关性仍然一致，唯一的例外是SUMF2，其在ARIC队列中未表现出显著关联。
此外，蛋白水平与死亡风险的关联在Whitehall和ARIC研究中呈现一致趋势，进一步支持了社会弱势通过血浆蛋白影响衰老和健康的结论。
08
遗传因素的影响
最后，研究者考虑了遗传因素是否可能解释社会弱势与衰老相关蛋白及疾病风险之间的关联。他们使用了教育水平的多基因风险评分（PRS），并在UK Biobank和Whitehall研究中进行调整分析。
结果表明，在控制遗传因素后，社会弱势（教育水平、社会经济地位）与衰老相关疾病及14种衰老相关蛋白的关联仍然显著。这一发现表明，遗传因素对社会弱势如何影响衰老的作用较小，社会环境因素才是更主要的驱动因素。
本研究系统性地证明了社会弱势可能通过生物学机制加速衰老，为社会健康不平等提供了新的生物学解释。
研究发现了一组可测量的血浆蛋白标志物，这些标志物可用于识别高风险个体，为未来个性化健康干预提供可能性。此外，研究结果进一步强调了社会政策对健康的长期影响，提示减少社会不平等可能是延缓衰老、改善群体健康的关键策略。
研究也存在一些局限性。首先，研究主要依赖于血浆蛋白测量，而器官特异性的衰老可能涉及更复杂的生物学过程，因此可能未能全面捕捉所有衰老标志。
其次，社会劣势可能通过多种途径影响衰老，包括不健康行为（如吸烟、酗酒、不良饮食、缺乏运动）、慢性压力、环境污染和心理健康问题等，但具体的因果关系仍需进一步研究。此外，研究数据来源于英国、芬兰和美国，这些国家在社会经济制度上存在显著差异。
尽管研究结果在不同社会背景下保持一致，但未来仍需进一步验证这些结论在其他社会环境中的适用性。
