感染（infections）与阿尔茨海默症和相关痴呆症的发病率有关，但造成这些关联的机制仍不清楚。
8月15日，美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）行为神经科学实验室的 Keenan A. Walker 团队同芬兰赫尔辛基大学的 Mika Kivimäki 团队在 Nature Aging（IF：17）发文。通过大规模蛋白质组学分析和多队列研究，探讨了感染如何影响大脑萎缩与认知衰退，从而揭示了可能导致神经退行性疾病的免疫学驱动因素。
图1 论文截图
- 提纲挈领 -
文章探讨了感染后（包括流感、病毒、呼吸道、皮肤和皮下感染）候选蛋白与认知衰退、痴呆相关生物标志物和脑萎缩等神经退行性疾病之间的关系。研究分析了1,233名BLSA（巴尔的摩老龄化纵向研究）参与者，发现10种感染后减少的保护性蛋白（protective proteins）与语言记忆能力的保持有关，而4种致病性蛋白与认知能力下降相关。在ARIC（社区动脉粥样硬化风险）研究中，4种保护性蛋白在痴呆患者中的水平显著降低。此外，研究还利用deCODE研究中的pQTLs数据，确定了与脑体积变化相关的10种候选蛋白。蛋白质互作及通路分析显示，这些候选蛋白与病原体相关信号通路紧密相关，部分蛋白质在AD大脑中差异性表达，并且已有药物能够调控这些蛋白质，提示其在神经退行性疾病治疗中的应用前景。
结果1：
感染史与脑体积减少相关
研究分析了982名参与者的长期脑部MRI数据，发现6种特定感染（如流感、疱疹病毒等）与加速的脑体积缩减，尤其是颞叶灰质和白质区域的缩减有关。尽管在调整统计误差后，一些关联不再显著，但结果仍表明特定感染可能与颞叶区域的脑萎缩有关。
图2 研究设计
结果2：
感染历史是痴呆症的风险因素
在UK Biobank（n=495,896）和芬兰多队列样本（n=273,132）中，研究发现与脑体积缩减相关的感染历史（如疱疹病毒感染等）与更高的痴呆症风险（包括全因痴呆、阿尔茨海默症和血管性痴呆）相关，尤其是血管性痴呆的风险增加。
尽管在调整了人口统计和生理因素后，阿尔茨海默症的风险有所减弱，但全因痴呆和血管性痴呆的风险仍然存在。
结果3：
感染史与改变的免疫蛋白组相关
研究对1,184名BLSA（巴尔的摩老龄化纵向研究）参与者的血浆样本进行了免疫蛋白质组分析，发现特定感染（如流感、疱疹病毒、上呼吸道感染等）与免疫相关蛋白质的表达差异有关。
其中，流感与最多数量的差异表达蛋白质（141种蛋白质）相关，而其他类型的病毒感染与最少数量的差异表达蛋白质（21种蛋白质）相关。总体而言，感染史不仅与脑萎缩和痴呆风险增加有关，还与免疫相关蛋白质的差异有关。
图3 BLSA研究中与感染相关的免疫血浆蛋白差异（942种蛋白质）
结果4：
感染相关的蛋白质可预测脑萎缩
通过分析977名BLSA参与者的蛋白质组和纵向脑部MRI数据分析，研究人员识别了260种与至少一种感染相关的蛋白质，并确定了其中35种蛋白质与脑体积变化（脑萎缩）有关，它们被称为候选蛋白（candidate proteins）。这些候选蛋白根据其与脑体积变化的关系被分为保护性（protective）和致病性（pathogenic）两类。
结果显示，在感染后，保护性蛋白质通常减少，而致病性蛋白质则增加，尤其是在有感染历史的个体中，这些蛋白质的效应更为显著。例如，与流感相关的保护性蛋白和与皮肤及皮下感染相关的致病性蛋白的效应在感染者中更为明显。
这些发现表明，感染相关的蛋白质可以作为脑萎缩的预测标志物，感染可能通过影响特定的保护性或致病性蛋白质来影响神经退行性疾病的进展。
结果5：
候选蛋白与认知衰退相关
研究分析了1,233名BLSA参与者的蛋白质水平与五个认知领域表现变化的关联，发现13种感染后减少的保护性蛋白中有10种与语言记忆能力的保持有关，部分还与视觉空间和语言流利性表现相关。4种致病性蛋白与认知能力加速下降有关，其中一种蛋白（NAMPT）与四个认知领域的下降有关。
进一步分析Generation Scotland（GenS）和ARIC研究的数据，证实了这些候选蛋白与认知表现的关系，保护性蛋白的减少与认知能力下降相关。这些发现表明，感染后减少的保护性蛋白在维持认知能力方面可能具有重要作用。
结果6：
候选蛋白与痴呆生物标志物相关
研究探讨了候选蛋白与AD病理标志物（Aβ42/40比值、pTau-181）和神经退行性标志物（GFAP, NfL）的关系。通过分析BLSA和ARIC研究的数据，研究人员发现大部分感染后减少的保护性蛋白与较高的Aβ42/40比值（表明皮质淀粉样蛋白（cortical amyloid）较低）和较低的pTau-181水平有关，这表明这些蛋白可能在减缓中枢神经系统淀粉样变性（CNS amyloidosis）和Tau蛋白磷酸化的过程中发挥重要作用。
然而，也有少数保护性蛋白与降低的Aβ42/40比值及增加的NfL和GFAP水平相关，提示这些蛋白质的复杂作用。
结果7：
候选蛋白的遗传变异预测脑萎缩
研究分析了遗传变异（genetic variation）如何影响候选蛋白水平以及其与脑体积变化的关系。通过使用BLSA数据和pQTLs，研究发现特定的遗传变异与多种候选蛋白水平和脑萎缩有关。这些遗传变异可能对神经退行性疾病的发展具有潜在的因果或多效性作用。
分析还结合了外部数据（ENIGMA联盟的GWAS数据），进一步支持了一些候选蛋白的保护性或致病性作用。这些发现表明，远端遗传变异（distal genetic variation）可调节血浆中几种候选蛋白的水平，并由此影响神经退行性疾病的进展。
结果8：
候选蛋白特征
研究通过通路分析（pathway analyses ）发现，候选蛋白质富集在与病原体相关的信号通路中，并识别出抗病毒药物resiquimod是其最强的上游调节因子（upstream regulator ）。
蛋白质相互作用分析揭示了候选蛋白质之间的稳固网络，其中部分候选蛋白质的基因在中枢神经系统细胞中高表达，而另一些基因在CNS细胞中未检测到。
利用来自AD患者的大量尸检组织数据，研究发现每个具有可用转录组数据的同源基因在AD脑中都有差异表达，另外还有三个基因在蛋白质水平上也有差异表达。四个候选蛋白（IL-18，IL-10，TLR5和DPP10）已被AMP-AD联盟提名为AD治疗靶点。
此外，研究还发现了93种能够调节13种候选蛋白水平的药物，表明这些药物可能有重新用于治疗神经退行性疾病的潜力，特别是针对那些感染风险较高或曾接触病原体的人群。
图4 感染可能增加神经退行性疾病风险的假设模型
总 结
总的来说，研究表明，感染不仅与加速的脑萎缩有关，还与痴呆风险增加相关。通过蛋白质组学分析，研究确定了可能导致神经退行性疾病的免疫学驱动因素，这为进一步研究感染在神经退行性疾病中的作用提供了重要线索。
该研究也存在一些局限性，如感染报告的准确性、样本的种族多样性以及对感染时间和血浆采集时间之间间隔的控制。此外，由于分析的探索性特质，部分结果在多重比较校正后未能保持统计显著性，需要进一步研究来验证这些关联。
