2023年10月30日，瑞典林雪平大学（Linköping University）的 Mika Gustafsson 和 Jan Ernerudh 团队在 Nature Communications 上发表了新的文章 Proteomics reveal biomarkers for diagnosis, disease activity and long-term disability outcomes in multiple sclerosis。
这篇论文的主题是利用蛋白质组学技术寻找多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的诊断、疾病活动和长期残疾结果的生物标志物。论文揭示了早期多发性硬化症患者脑脊液中52种蛋白质的异常表达，发展了用于预测诊断、疾病活动性和长期残疾程度的生物标志物模型，并揭示了这些蛋白质在细胞信号传导和免疫调节等方面的关键作用。
研究使用了高灵敏度的临近延伸分析法（proximity-extension assay, PEA）结合高通量测序技术（Next-Generation Sequencing, NGS）来量化143名早期多发性硬化患者（pwMS）和43名健康对照组（HC）的脑脊液（CSF）及血浆中的1463种蛋白质，并展示了两组中蛋白质的差异表达。
结果显示，pwMS的蛋白质表达与HC有明显分离，鉴定出52种不同表达的蛋白质。这52种蛋白质的表达水平在pwMS中较高，与MS相关的基因和蛋白质的富集分析证实了它们与MS的相关性。然而，在血浆中，蛋白质的表达没有显示出与pwMS相比的显著差异。
多发性硬化症患者（pwMS）与健康对照组（HC）在脑脊液和血浆中的蛋白差异表达分析
研究人员还开发了用于预测多发性硬化症诊断和疾病活动性的模型。对于诊断，他们发现了五种蛋白质组合（MZB1、CD79B、CD27、TNFRSF13B 和 IL-12p40），它们能够区分pwMS和HC，其中与B细胞激活有关的蛋白质表现出色。
而对于疾病活动性的预测，研究人员发现，脑脊液中神经纤维丝轻链（NfL）是最佳预测因子，能够在2年内准确预测疾病活动性。另外，研究团队还构建了一个模型，确定了11种CSF蛋白质的组合（CXCL13，LTA，FCN2，ICAM3，LY9，SLAMF7，TYMP，CHI3L1，FYB1，TNFRSF1B和NfL），这些蛋白质能够准确预测平均6年随访期间（nARMSS）的长期残疾（AUC=0.90）。这些蛋白质的鉴定有助于阐明发病机制，并可能为MS患者的治疗策略提供决策支持。
利用脑脊液和血浆蛋白预测长期残疾恶化的顶级模型的性能
研究团队还发现，这些蛋白质参与了细胞因子介导的信号传导、T细胞激活、B细胞激活、凋亡等生物过程，这些过程在多发性硬化症的发病机制中起到关键作用。
研究的局限性包括未纳入其他神经系统疾病（ONDs）患者，因此未能确定这些生物标志物是否能区分MS和ONDs。另外，由于MS患者在观察期间使用了不同的药物，这对于在建立模型时将治疗作为协变量的问题构成了挑战。因此，研究使用的治疗持续时间指数试图简化更复杂的效应，可能并未完全反映整体情况。
总的来说，这项研究揭示了多发性硬化症早期阶段脑脊液中蛋白质的变化，并且提出了用于预测诊断、疾病活动性和长期残疾程度的潜在生物标志物。这些发现为多发性硬化症的早期诊断和治疗提供了新的线索和方法，对于辅助个性化治疗策略具有实用意义。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-42682-9
