2023年8月18日，剑桥大学的 William J. Astle 等人在 Nature Communications 上发表了新的文章：A genome-wide association study of blood cell morphology identifies cellular proteins implicated in disease aetiology。该论文探讨了使用流式细胞术（Flow Cytometry）测量血液细胞功能结构的新型表型，并通过全基因组关联研究（GWAS）揭示了这些表型与疾病风险的关联。研究展示了如何通过这些表型的遗传关联，解读与疾病风险相关的基因关联，并为药物靶点的发现提供了证据。
这篇论文探讨了血细胞形态学的GWAS研究，重点关注血细胞内部结构的定量变异，特别是颗粒（granules），这些结构对免疫和凝血等生理过程至关重要。
血细胞在人类生理学中有着重要作用，涵盖氧气输送、止血以及宿主防御等方面。许多血细胞的生物学功能（如凝血聚集、杀灭病原体或病毒感染细胞）是通过存储在细胞颗粒中的蛋白质介导的，这些蛋白质在受到刺激后被释放到细胞外。
然而，目前无法使用高通量仪器测量血细胞对刺激的功能性反应。因此，血细胞功能性特征的遗传关联研究一直局限于小规模研究（n≤5000）中的血小板聚集表型，这些研究在大约30个位点鉴定了关联。与此同时，大功率的血细胞性状GWAS研究集中于经典的完整血液计数（cCBCs）表型。不过，cCBCs不测量细胞内结构的特性，而这些结构在许多功能性造血过程中起着重要作用。
本文中，研究人员通过分析流式细胞术测量的非经典CBC（ncCBC）特征进行了首次大规模GWAS，定量分析了41,515名参与 INTERVAL 研究的个体中的63种细胞表型，包括细胞的颗粒度、核酸含量和反应性等特征。研究发现，这些特征是遗传的，具有复杂的遗传结构。他们还鉴定了2172个不同的基因变体与这些细胞特征的关联，其中包括与炎症和血栓疾病相关的细胞器编码基因的关联。
通过 Sysmex XN-1000 血液分析仪测量的流式细胞术特征
通过整合表观遗传数据，研究人员展示许多细胞内结构很可能是在不成熟的前体细胞中确定的。通过整合蛋白质组数据，他们确定转录因子FOG2是血小板形成和α颗粒度的早期调节因子。最后，研究还展示了基因与这些特征的关联如何用于解释与疾病风险共定位的关联，并提供了支持药物靶点的证据。
所选 ncCBC 性状特征的分布及其与年龄、性别和 BMI 的协变
这篇论文使用大规模的流式细胞术测量数据，通过GWAS方法对细胞内结构的遗传基础进行了深入研究，为理解血细胞功能和与疾病发病相关的分子机制提供了重要的见解。研究还强调了利用细胞学特征的遗传关联，结合现有的表观遗传和蛋白质组数据，可以揭示细胞类型在疾病风险变异中的作用。同时，论文还提供了一些新的分子靶点和治疗策略，以及关于血细胞形态学与多种疾病之间关系的有益信息。
该研究也存在一些局限性。例如，INTERVAL队列中的参与者绝大多数属于欧洲血统，本文未能研究欧洲以外人群的遗传变异；由于研究人员没有关于参与者所服用药物的信息，因此无法排除因基因型而导致的不同处方的混杂可能性，等等。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-40679-y
GWAS
在过去的十年中，GWAS 已经鉴定出与常见复杂疾病风险相关的数千个遗传关联。这些研究的一个主要动机是改善我们对疾病发病分子和细胞机制的理解，以便开发安全有效的药物治疗方法。然而，目前对已经鉴定出的与疾病风险遗传关联潜在生物机制的理解仅为一部分，有时甚至不了解介导的细胞类型和组织。总的来说，GWAS 为人们打开了一扇通往研究复杂疾病的大门，也让我们找到了许多从前未曾发现的基因以及染色体区域，为复杂疾病的发病机制提供了更多的线索。
