Nat Immunol｜揭示蛋白质遗传调控的迷局：炎症、疾病与转录的错综关系

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2023年8月10日，英国剑桥大学 James E. Peters、 Adam S. Butterworth团队在 Nature Immunology 发表了一篇关于循环性炎症蛋白质的遗传学研究： Genetics of circulating inflammatory proteins identifies drivers of immune-mediated disease risk and therapeutic targets，旨在识别与免疫介导性疾病风险和治疗靶点相关的遗传驱动因素。

 

炎症是对感染或损伤的生理性宿主反应。然而，异常的炎症反应会导致组织损伤，并在多种疾病的发病机制中起关键作用。炎症反应由复杂的细胞和介质网络编排而成，包括细胞因子和可溶性受体等循环蛋白质。因此，发现与炎症相关的循环蛋白质的遗传决定因素应该为生理学和广泛的疾病发病机制提供有价值的见解。
本研究通过对14824名欧洲血统参与者进行的基因组范围pQTL分析，发现了180个pQTLs（蛋白质数量性状基因座，其中59个为cis，121个为trans）。将pQTL数据与eQTL和疾病基因组关联研究相结合，揭示了病因学见解，涉及到淋巴毒素-α在多发性硬化症中的作用。通过孟德尔随机化（MR）以评估疾病病因，确定了特定蛋白质在免疫介导性疾病中的共有和独特作用，例如CD40在风湿性关节炎、多发性硬化症和炎性肠病的风险上的方向不一致的作用。
MR进一步将CXCL5与溃疡性结肠炎（UC）的病因联系起来，并展示了UC患者肠道中CXCL5转录表达的升高。这些结果鉴定了现有药物的靶点，并提供了一个有力的资源，以促进未来的药物靶点优先级确定。
炎症相关蛋白遗传决定因素的基因组图谱
在对91种血浆蛋白质进行基因组范围的pQTL映射后，鉴定了180个与108个基因区域和70种蛋白质相关的显著性位点。其中，59个（33%）为cis，121个（67%）为trans。部分trans的pQTL与多个蛋白质相关，形成了转录本数量相应基因座（hotspot）。针对每个蛋白质，鉴定了至少一个显著性pQTL，其中65%的蛋白质具有cis的pQTL。这些结果进一步通过其他数据集的验证，确认了多数pQTL信号的重复性。
91 种炎症相关蛋白的遗传结构
将59个cis的pQTL与近期可用的全血eQTL数据进行比较，发现40个cis-pQTL有对应的cis-eQTL，其中6个共定位。此外，在其他组织和细胞类型中，也发现了与一些cis-pQTL共定位的cis-eQTL信号。然而，对一些蛋白质来说，cis-eQTL和cis-pQTL信号是不同的，暗示它们可能受到其他因素的调控。
本研究还将pQTL数据与各种疾病关联基因组研究（GWAS）进行比较，发现了与73种疾病存在重叠的pQTL信号。这些结果为蛋白质与疾病之间的遗传关系提供了有力的证据。
在MR分析中，将具有cis-pQTL的58种蛋白质用作“暴露”，将与疾病相关的pQTL用作“工具”。结果揭示了多种蛋白质与炎症性肠病、类风湿关节炎、多发性硬化症等免疫介导性疾病之间的潜在因果关系。
免疫介导疾病病因中循环蛋白的 MR 分析
在深入探究特定疾病的情况下，作者发现CD40基因座的pQTL与风湿性关节炎风险方向一致，但与多发性硬性硬化症和炎症性肠病的风险方向不一致。这可能解释了为什么抑制CD40信号的药物在不同免疫介导性疾病中表现出不同的效果。
孟德尔随机化进一步揭示了CXCL5与溃疡性结肠炎（UC）的潜在因果关系，这与UC患者肠道中CXCL5的表达升高相关。
综合而言，这项研究通过广泛的基因组范围pQTL分析，揭示了与炎症相关的循环蛋白质的遗传影响，为免疫介导性疾病的风险和治疗靶点的识别提供了有力的见解。

本研究也存在一些限制，例如研究仅关注了一部分蛋白质，并且由于队列之间的异质性，可能过滤掉了真正的生物信号。论文作者指出，在特定的炎症情况下进行有力的pQTL研究，以及进行特异性组织研究，以阐明不同生物组成中的遗传信号，将是重要的未来研究方向。

 

本文借助了ChatGPT进行辅助解读，非专业人员进行了简单校对，解读并未经论文作者确认。本文仅供粗浅参考，研究详情请参见论文原文。解读若有错漏之处，欢迎大家批评指正。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01588-w

 

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