人是铁，饭是钢，7天不吃会怎样？
来自柏林夏里特健康研究所及挪威运动科学学院等机构的研究人员合作研究了长期禁食对人体蛋白质组的影响，其成果于3月1日以 Systemic proteome adaptions to 7-day complete caloric restriction in humans 为题发表在 Nature Metabolism（IF=20.8）上。
图1 论文截图
文章揭示了禁食引起的代谢调节、神经系统和免疫系统的变化，以及与健康相关的蛋白质调控机制。
研究背景
人类在无食物情况下的生存能力塑造了人类的进化。尽管长期禁食在古代和现代社会中被数十亿人用于宗教目的以及治疗癫痫等疾病，并在近年来成为了流行的减肥方式，但对于人类在不同持续时间极端热量限制下的系统适应性而言，当前的研究仍然非常有限。
研究样本及研究设计
研究人员对12名参与者进行了为期7天的禁食（绝对热量限制（absolute caloric restriction）和自由饮水），在禁食前2天、禁食期间每天以及停止禁食后的3天收集空腹血样，并对117个样本进行高通量蛋白质组学分析。
图2 研究设计
结果1：
长期禁食对人体的系统影响
研究人员发现，在禁食期间，约三分之一的蛋白质靶标（protein targets）发生了显著变化（35.9％，n=1044），其中有144个蛋白质靶标的变化幅度超过了2个标准偏差。在禁食3天后，出现了系统性的血浆蛋白质组学反应。大多数蛋白质在研究期间减少，而增加的蛋白质数量在第3天后保持相对稳定。
研究还观察到与饮食/禁食反应有关的一些蛋白质，如瘦素、生长因子和激素的变化，以及与禁食相关的通路变化，如胰岛素样生长因子（IGF）、细胞因子信号传导和脂蛋白代谢的改变。此外，研究还发现在禁食期间发生变化的许多蛋白质主要或甚至专门在特定组织中表达，如肝脏、胰腺、脂肪组织和肠道。
结果2：
长期禁食的蛋白质组学特征
研究人员发现，在禁食期间人体蛋白质的变化可分为九个不同的簇，反映了对持续性禁食和恢复的不同动态适应。这些变化涉及到调节饥饿信号、减少生殖功能、降低肝脏对低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的摄取、增加蛋白质分解、促进可能的高凝状态、短暂的炎症以及禁食结束后胰腺和脂肪细胞功能的潜在代偿反应。随着禁食的持续，这些变化呈现出不同的趋势，反映了机体对持续饥饿的适应过程。
研究人员还发现，血浆蛋白质组学变化与体重变化之间的相关性较弱，大多数蛋白质（n=452）与长期禁食（而非体重变化）显著相关，这可能意味着长期禁食不同于短期体重减轻，可能在分子水平上产生了不同的影响。
图3 禁食期间血浆蛋白水平的时间轨迹，研究人员在1,034个显着变化的蛋白质靶标中确定了9个簇
结果3：
长期禁食与神经细胞外基质（ECM）组织的替代物
研究发现，长期禁食会导致血浆蛋白质组的显著变化，其中ECM（细胞外基质）相关蛋白质的富集程度极高，特别是大脑特异性的ECM蛋白质tenascin-R与禁食显著相关，tenascin-R对于维持围绕神经元和突触的周神经元网的结构至关重要，从而决定了突触可塑性（Synaptic plasticity）。
此外，研究人员还观察到，血浆3-羟基丁酸盐（plasma 3-hydroxybutyrate）水平上升与大脑特异性的ECM成员以及神经营养因子的降低密切相关，3-羟基丁酸盐是一种与禁食相关的生理指标。这些发现可能有助于解释禁食对神经系统的影响，尤其是关于癫痫和其他神经疾病的治疗效果。
结果4：
与减重及疾病风险相关的蛋白质
在长期禁食期间，一些蛋白质的变化与体重变化密切相关，并且在禁食后体重反弹时也呈现相应的变化，其中包括肺表面活性蛋白D（SFTPD）和白细胞介素7受体（IL7R）。这些蛋白质与免疫系统功能密切相关，包括与呼吸系统疾病（如新冠感染）及自身免疫性疾病（如多发性硬化症和哮喘）有关。
研究人员认为，这两种蛋白质与体重变化的一致关联可能使它们成为调节与肥胖相关不良事件的潜在生物标志物。
结果5：
禁食代谢反应的蛋白质组介导因子
通过整合本研究和人类遗传研究的证据，研究人员确定了可能在长期禁食的代谢适应过程中起着重要的调节作用的蛋白质，并优先考虑了20个蛋白质靶点。
这些靶点（比如已知的调节因子PCSK9和ANGPTL4，以及新兴的候选因子INHBC）与血液中的葡萄糖和脂质代谢标志物强相关，并且具有强有力的基因证据，表明影响蛋白质水平的DNA序列变异也使人体易患改变的葡萄糖和脂质代谢或相关疾病。
结果6：
从基因角度预测长期禁食对健康的影响
研究人员首先确定了与血浆蛋白水平变化相关的遗传变异，随后系统地建立了这些蛋白与疾病和多种健康指标之间的共享遗传结构，从而成功建立了212个蛋白质的基因易感性与近500种疾病和健康指标之间的潜在因果联系。
他们观察到，除了与脂质代谢相关的一些蛋白质外，早期（少于2天的短期）禁食引起的蛋白质变化对健康结果影响不大。而在长达三天或更长时间的禁食后，蛋白质的变化则对多种健康结果产生了不同的影响。研究结果建立了一个多样化的蛋白质基因组图谱，涵盖了与多种疾病相关的信息，包括与冠状动脉疾病的相关性。
研究人员还讨论了禁食对心血管疾病风险的调节作用。他们发现，禁食期间某些蛋白质的变化与冠状动脉疾病相关。其中，HYOU1基因的某种等位基因与冠状动脉疾病的风险增加相关，而禁食可能通过降低这种蛋白质的血浆水平来部分抵消其对疾病风险的影响，但具体机制尚需进一步研究。
图4 Protein–disease networks
总 结
综上所述，这项研究通过蛋白质组学方法揭示了人类对长期禁食的系统适应性，为未来禁食和减重研究提供了重要的参考和启示。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01008-9
